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        重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對廣泛性焦慮障礙患者認(rèn)知功能影響的研究進(jìn)展

        2021-11-04 08:31:46曾淑妃杜適序王佳佳
        四川精神衛(wèi)生 2021年5期
        關(guān)鍵詞:癥狀功能研究

        曾淑妃,杜適序,王佳佳,唐 翀,張 斌

        (南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院,廣東 廣州 510515*通信作者:張 斌,E-mail:zhang73bin@hotmail.com)

        廣泛性焦慮障礙(general anxiety disorder,GAD)作為焦慮障礙的一個亞型,是一種常見的慢性精神疾病,其基本特征是難以控制的、過度的、持續(xù)的擔(dān)憂,這種擔(dān)憂與現(xiàn)實可能性或預(yù)期事件的沖擊不成比例,且常伴有自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn),給患者帶來顯著痛苦或損害[1]。國內(nèi)一項于2013年至2015年開展的橫斷面流行病學(xué)調(diào)查研究顯示,焦慮障礙是最常見的精神障礙之一,年患病率為5.0%,終生患病率為7.6%[2]。GAD慢性化的病程及反復(fù)波動的病情,不僅導(dǎo)致高昂的治療費用,還可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的功能損害,影響患者的生活質(zhì)量,增加患者自殺風(fēng)險及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。研究表明,焦慮障礙患者存在認(rèn)知功能損害[4],可導(dǎo)致其注意力障礙、記憶受損及執(zhí)行功能受損。最明顯的認(rèn)知障礙是癡呆和失憶,這些疾病存在直接的器質(zhì)性病因。一線心理治療和藥物治療雖能改善GAD患者的焦慮癥狀,但仍存在部分患者無應(yīng)答的情況。此外,目前針對認(rèn)知障礙的藥物治療研究證據(jù)等級不一[5]。近年來,重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,rTMS)在治療難治性重度抑郁癥等精神疾病上取得了良好的效果[6],研究顯示,rTMS可減輕GAD患者的焦慮癥狀,但是否也可改善患者的認(rèn)知功能,目前尚不清楚[7]。因此,本綜述通過總結(jié)相關(guān)資料,對GAD患者認(rèn)知功能的特點、一線治療現(xiàn)狀以及rTMS治療進(jìn)行系統(tǒng)歸納,為進(jìn)一步尋找安全和快速起效的GAD輔助治療方法提供新思路。

        1 資料與方法

        1.1 資料來源與檢索策略

        1.1.1 資料來源

        于2021年5月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊服務(wù)平臺和PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行計算機(jī)檢索,檢索時限為建庫至2021年5月。

        1.1.2 檢索策略

        檢索主題詞:廣泛性焦慮障礙(general anxiety disorder or GAD)、認(rèn)知功能(cognitive function)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation or rTMS);中文檢索式:廣泛性焦慮障礙and認(rèn)知功能,廣泛性焦慮障礙and重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;英文檢索式:((general anxiety disorder)OR(GAD))AND((cognition)OR(cognitive function)),((general anxiety disorder)OR(GAD))AND((repetitive Transcranial Magnetic Stimulation)OR(rTMS))。

        1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        納入標(biāo)準(zhǔn):①研究對象為符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(第5版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,fifth edition,DSM-5)廣泛性焦慮障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者,研究內(nèi)容涉及GAD患者認(rèn)知功能與重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的文獻(xiàn);②文獻(xiàn)觀點準(zhǔn)確詳實,具有科學(xué)性、前瞻性、創(chuàng)新性;③公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻(xiàn);②無法獲得全文的文獻(xiàn)。

        1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評估

        嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選。排除重復(fù)文獻(xiàn)后,通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初步篩選,再通過閱讀全文進(jìn)行二次篩選,找出與本綜述相關(guān)的內(nèi)容進(jìn)行歸納總結(jié)。對于存在爭議的文獻(xiàn),征求指導(dǎo)老師的意見,研究內(nèi)容相似則取證據(jù)等級較高的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)整體質(zhì)量較好,目的明確,方法與結(jié)論清楚,但同質(zhì)性較差,不適合用于Meta分析,故作定性描述。

        2 結(jié) 果

        2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

        初步檢索共獲取文獻(xiàn)8 382篇,其中英文文獻(xiàn)8 239篇,中文文獻(xiàn)143篇,其中最早的文獻(xiàn)發(fā)表于1969年,最新的發(fā)表于2021年。通過排除重復(fù)文獻(xiàn),對標(biāo)題、摘要及全文進(jìn)行閱讀,最終納入文獻(xiàn)34篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

        圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

        2.2 認(rèn)知功能損害

        認(rèn)知功能受遺傳、環(huán)境和發(fā)育等多種因素的影響,大多數(shù)精神障礙與認(rèn)知功能損害存在聯(lián)系。Beaudreau等[8]研究顯示,焦慮癥狀可導(dǎo)致患者的信息處理速度、注意轉(zhuǎn)移和抑制能力下降。既往研究表明,無論何種亞型的焦慮障礙,如驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、社交恐懼癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙都會對認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響[9]。研究顯示,認(rèn)知功能損害的特點似乎取決于焦慮障礙的亞型,而不同年齡的GAD患者存在不同程度的認(rèn)知功能受損,執(zhí)行功能和視覺記憶損傷在年輕的成年強(qiáng)迫癥患者中表現(xiàn)得很明顯,且即使患者的臨床癥狀得到改善,某些認(rèn)知缺陷仍可能持續(xù)存在[10]。Gulpers等[11]研究顯示,老年GAD患者存在記憶力受損的情況,Bashford-largo等[12]研究則顯示,青年GAD患者在注意控制反應(yīng)任務(wù)上的表現(xiàn)比健康對照組的表現(xiàn)更差。

        焦慮癥狀會影響患者的認(rèn)知功能,同時認(rèn)知功能損害也會對患者的日常工作和生活產(chǎn)生不利影響。Moran[13]對既往焦慮和認(rèn)知功能相關(guān)性的研究進(jìn)行概括,結(jié)果表明,在搜索任務(wù)中,焦慮癥狀與干擾物的增加有關(guān);焦慮障礙患者在閱讀理解和解決數(shù)學(xué)問題方面表現(xiàn)較差,在智力和一般資質(zhì)/成就的標(biāo)準(zhǔn)化測試中評分較低。被診斷為焦慮障礙的個體在高中輟學(xué)的可能性是其他人的1.4倍,亞臨床焦慮對學(xué)業(yè)表現(xiàn)產(chǎn)生了負(fù)面影響[13]。此外,GAD患者的工作和社會功能受到較大影響,生活質(zhì)量較低,尤其是在自尊、目標(biāo)、價值觀、工作、娛樂、學(xué)習(xí)、創(chuàng)造力及親友關(guān)系方面[14]。一項9年的隨訪研究推測認(rèn)知功能損害可能是GAD患者焦慮水平升高的遠(yuǎn)期危險因素,并提出認(rèn)知功能的改善可能有助于防止GAD病情惡化[4]。因此,改善GAD患者認(rèn)知功能對恢復(fù)其社會功能、提高生活質(zhì)量具有重要意義。

        2.3 一線治療及其對認(rèn)知功能的影響

        目前,GAD的一線治療包括認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy,CBT)和藥物治療[5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)或選擇性5-羥色胺/去甲腎上腺素重吸收抑制劑(selective serotonin/norepinephrine reabsorption inhibitors,SNRIs)]以及CBT聯(lián)用SSRIs或SNRIs[15]。

        CBT是通過及時發(fā)現(xiàn)和消除患者的不合理信念和錯誤的認(rèn)知評價,幫助患者建立健康的認(rèn)知系統(tǒng)和行為應(yīng)對方式。CBT通常包括16周的療程,CBT對一半以上的患者有效,可減輕焦慮癥狀并改善患者日常功能[15]。然而,在治療初期,部分GAD患者缺乏心理動力并抵觸心理治療,加之CBT治療費用昂貴、耗時長,且各地資源配置差距懸殊,可能導(dǎo)致患者不容易獲得長期的穩(wěn)定治療[15]。CBT作為一項主要的非藥物治療方法,其改善GAD患者認(rèn)知功能的損害機(jī)制可能是增強(qiáng)神經(jīng)可塑性及修復(fù)受損的神經(jīng)進(jìn)程。研究顯示,CBT雖能顯著改善患者病情,但相關(guān)研究會受限于患者的年齡及理解力,且并非以認(rèn)知功能作為主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)[16]。

        SSRIs和SNRIs治療GAD的應(yīng)答率為30%~50%[15]。在治療GAD方面,雖然SSRIs或SNRIs被證明優(yōu)于其他藥物[15],但是SSRIs和SNRIs類藥物起效相對較慢,通常需服用2~3周甚至數(shù)月才逐漸起效,且使用初期不良反應(yīng)發(fā)生率高,常導(dǎo)致患者出現(xiàn)不耐受及治療依從性差的情況[15]??挂钟羲幨箚伟奉惿窠?jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生變化可能是認(rèn)知功能與情緒二者均得到改善的原因[17]。國外的一項Meta分析結(jié)果顯示,抗抑郁藥對抑郁癥患者的某些認(rèn)知功能具有適度而積極的作用,新一代抗抑郁藥如SSRIs不會對非抑郁患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生增強(qiáng)或減弱的效應(yīng)[17]。但目前關(guān)于抗抑郁藥對認(rèn)知功能改善的效應(yīng)研究相對有限,高質(zhì)量研究較缺乏,不同研究的結(jié)論存在沖突或不確定性,仍需要更多的證據(jù)[5]。

        在GAD患者中,苯二氮?類藥物常用于在SSRIs或SNRIs類藥物起效前急性治療焦慮和擔(dān)心。短期使用苯二氮?類藥物,患者的情緒及軀體癥狀可在數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)得到明顯緩解。一旦患者對SSRIs或SNRIs類藥物產(chǎn)生反應(yīng),可逐漸減少苯二氮?類藥物至停藥。然而長期使用苯二氮?類藥物可能使患者產(chǎn)生依賴及耐受情況,而且這類藥物比抗抑郁藥更有可能導(dǎo)致長期處方的要求,因此,其應(yīng)用受到了限制[18]。此外,長期服用苯二氮?類藥物會使工作記憶、短期記憶、處理速度和言語表達(dá)等認(rèn)知功能受損,且停藥后這些功能受損可能仍會持續(xù)存在[18]。

        近年來,rTMS作為一項非侵入性物理治療方法被逐漸應(yīng)用于神經(jīng)和精神疾病等臨床醫(yī)學(xué)及實驗研究領(lǐng)域,已在美國等多個國家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)使用,且于2008年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為難治性重度抑郁癥的輔助治療手段。有研究顯示,rTMS對共病焦慮癥狀的抑郁癥患者有效,推測rTMS亦可能有助于減輕GAD患者的焦慮癥狀[19]。

        2.4 rTMS對GAD的治療及其對患者認(rèn)知功能的影響

        rTMS是一種基于電磁感應(yīng)原理,利用磁場穿透頭皮和顱骨作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),通過改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位,使之產(chǎn)生感應(yīng)電流,從而引起一系列生理生化反應(yīng),影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動,改變腦可塑性的非侵入性技術(shù)[6]。

        與藥物相比,rTMS具有調(diào)節(jié)特定神經(jīng)回路的理論優(yōu)勢,為研究人員實時研究人類大腦活動提供了可能。神經(jīng)調(diào)節(jié)作用取決于刺激參數(shù)(例如皮質(zhì)靶標(biāo)、頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時間、療程數(shù))和患者因素(例如疾病狀態(tài)、個體狀態(tài)和藥物治療狀態(tài))。經(jīng)顱磁刺激儀發(fā)出的刺激頻率不同,對大腦皮層的刺激效果也不同。高頻率的刺激(5~20 Hz)可以興奮局部神經(jīng)元活動,提高大腦皮質(zhì)興奮性,而低頻率的刺激(≤1 Hz)可以抑制局部神經(jīng)元活動,降低大腦皮質(zhì)的興奮性[6]。值得注意的是,在認(rèn)知方面,高頻rTMS增加了氨基丁酸介導(dǎo)的皮層抑制和沉默期持續(xù)時間[20]。這種神經(jīng)生理效應(yīng)被認(rèn)為是rTMS認(rèn)知促進(jìn)效應(yīng)的基礎(chǔ),因為心理表現(xiàn)和認(rèn)知功能與皮層抑制過程和神經(jīng)活動的同步有關(guān),而這很大程度上依賴于氨基丁酸能中間神經(jīng)元。Moser等[21]進(jìn)行了一項專門關(guān)注認(rèn)知功能的隨機(jī)對照試驗,該試驗利用神經(jīng)導(dǎo)航對平均年齡為60歲的老年患者定位中額回的前部,隨后接受5次20 Hz rTMS,結(jié)果顯示,不管情緒如何變化,治療組在接受真實的rTMS刺激后,其執(zhí)行功能得到了顯著的改善。而目前,關(guān)于rTMS對認(rèn)知功能影響的研究結(jié)果并不一致。雖然有研究表明,高頻rTMS對改善認(rèn)知功能有顯著的影響[22],然而另一項關(guān)于低頻rTMS是否可改善認(rèn)知功能的系統(tǒng)回顧并未得出明確的結(jié)論[7]。

        近年來rTMS在治療精神類疾病如抑郁癥、精神分裂癥等取得了良好的效果[6,23]。Bystritsky等[24]在fMRI引導(dǎo)下采用低頻rTMS對GAD患者進(jìn)行治療,取得了滿意的效果。功能影像學(xué)研究顯示,焦慮障礙可能與右側(cè)前額葉皮質(zhì)的功能異常亢進(jìn)有關(guān)[25]。以此為理論基礎(chǔ),rTMS用于治療焦慮癥的策略為通過低頻rTMS刺激右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層(Dorsolateral Prefrontal Cortex,DLPFC)直接抑制右側(cè)前額葉皮質(zhì)的興奮性或者通過高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC間接抑制右側(cè)前額葉皮質(zhì)的興奮性而減輕焦慮[26-27]。Mantovani等[28]和 Diefenbach 等[29]的研究表明,右側(cè)DLPFC 1 Hz rTMS可使患者焦慮癥狀緩解。然而Prasko等[30]在使用低頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC治療驚恐障礙時,與假刺激對照組相比,試驗組并未觀察到明顯的療效。Meta分析指出,關(guān)于rTMS的隨機(jī)臨床試驗數(shù)量少且樣本量小,無法明確rTMS 治療驚恐障礙的療效[31]。另外,Pallanti等[32]和Balconi等[33]的研究亦顯示,使用高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC治療焦慮癥有積極的結(jié)果。國內(nèi)一項Meta分析表明,在高頻促進(jìn)興奮性刺激和低頻促進(jìn)抑制性刺激方面,rTMS都有很好的效果;但與低頻rTMS相比,高頻rTMS改善GAD患者的焦慮癥狀的效果更好,高頻干預(yù)較單純藥物治療導(dǎo)致患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)更多[34]。目前,關(guān)于rTMS治療GAD有效的研究不多,取得最佳治療效果的治療參數(shù)仍需進(jìn)一步研究確定,但可以觀察到DLPFC是研究者首選的刺激部位。

        3 小結(jié)與展望

        本文對GAD患者認(rèn)知功能、一線治療現(xiàn)狀及rTMS治療GAD的研究進(jìn)行了梳理與總結(jié)。認(rèn)知功能受損作為焦慮障礙的核心癥狀之一,也是患者無法恢復(fù)正常社會功能的主要原因之一,因此,改善GAD患者的認(rèn)知功能尤為重要。心理治療和藥物治療雖有助于改善GAD患者的焦慮癥狀,但仍存在部分患者無應(yīng)答的情況,且針對認(rèn)知功能障礙的藥物治療研究證據(jù)等級不一。而rTMS作為一項無創(chuàng)、安全系數(shù)高的技術(shù),已被廣泛應(yīng)用于實驗研究及臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。rTMS被應(yīng)用于焦慮障礙的治療近年逐漸增多,但與抑郁癥不同,目前較少有高質(zhì)量的研究驗證rTMS改善GAD患者的焦慮癥狀和認(rèn)知功能,未來的研究設(shè)計在探索GAD最佳治療參數(shù)的同時,可深入研究rTMS對GAD患者認(rèn)知功能的改善效果。

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