曾淑妃，杜適序，王佳佳，唐 翀，張 斌

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510515*通信作者：張 斌，E-mail：zhang73bin@hotmail.com）

廣泛性焦慮障礙（general anxiety disorder，GAD）作為焦慮障礙的一個亞型，是一種常見的慢性精神疾病，其基本特征是難以控制的、過度的、持續(xù)的擔(dān)憂，這種擔(dān)憂與現(xiàn)實可能性或預(yù)期事件的沖擊不成比例，且常伴有自主神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)，給患者帶來顯著痛苦或損害［1］。國內(nèi)一項于2013年至2015年開展的橫斷面流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，焦慮障礙是最常見的精神障礙之一，年患病率為5.0%，終生患病率為7.6%［2］。GAD慢性化的病程及反復(fù)波動的病情，不僅導(dǎo)致高昂的治療費用，還可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的功能損害，影響患者的生活質(zhì)量，增加患者自殺風(fēng)險及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。研究表明，焦慮障礙患者存在認(rèn)知功能損害［4］，可導(dǎo)致其注意力障礙、記憶受損及執(zhí)行功能受損。最明顯的認(rèn)知障礙是癡呆和失憶，這些疾病存在直接的器質(zhì)性病因。一線心理治療和藥物治療雖能改善GAD患者的焦慮癥狀，但仍存在部分患者無應(yīng)答的情況。此外，目前針對認(rèn)知障礙的藥物治療研究證據(jù)等級不一［5］。近年來，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）在治療難治性重度抑郁癥等精神疾病上取得了良好的效果［6］，研究顯示，rTMS可減輕GAD患者的焦慮癥狀，但是否也可改善患者的認(rèn)知功能，目前尚不清楚［7］。因此，本綜述通過總結(jié)相關(guān)資料，對GAD患者認(rèn)知功能的特點、一線治療現(xiàn)狀以及rTMS治療進(jìn)行系統(tǒng)歸納，為進(jìn)一步尋找安全和快速起效的GAD輔助治療方法提供新思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

于2021年5月在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊服務(wù)平臺和PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行計算機(jī)檢索，檢索時限為建庫至2021年5月。

1.1.2 檢索策略

檢索主題詞：廣泛性焦慮障礙（general anxiety disorder or GAD）、認(rèn)知功能（cognitive function）、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation or rTMS）；中文檢索式：廣泛性焦慮障礙and認(rèn)知功能，廣泛性焦慮障礙and重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；英文檢索式：（（general anxiety disorder）OR（GAD））AND（（cognition）OR（cognitive function）），（（general anxiety disorder）OR（GAD））AND（（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation）OR（rTMS））。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）廣泛性焦慮障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，研究內(nèi)容涉及GAD患者認(rèn)知功能與重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)觀點準(zhǔn)確詳實，具有科學(xué)性、前瞻性、創(chuàng)新性；③公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表或重復(fù)檢出的文獻(xiàn)；②無法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評估

嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選。排除重復(fù)文獻(xiàn)后，通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要進(jìn)行初步篩選，再通過閱讀全文進(jìn)行二次篩選，找出與本綜述相關(guān)的內(nèi)容進(jìn)行歸納總結(jié)。對于存在爭議的文獻(xiàn)，征求指導(dǎo)老師的意見，研究內(nèi)容相似則取證據(jù)等級較高的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)整體質(zhì)量較好，目的明確，方法與結(jié)論清楚，但同質(zhì)性較差，不適合用于Meta分析，故作定性描述。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

初步檢索共獲取文獻(xiàn)8 382篇，其中英文文獻(xiàn)8 239篇，中文文獻(xiàn)143篇，其中最早的文獻(xiàn)發(fā)表于1969年，最新的發(fā)表于2021年。通過排除重復(fù)文獻(xiàn)，對標(biāo)題、摘要及全文進(jìn)行閱讀，最終納入文獻(xiàn)34篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 認(rèn)知功能損害

認(rèn)知功能受遺傳、環(huán)境和發(fā)育等多種因素的影響，大多數(shù)精神障礙與認(rèn)知功能損害存在聯(lián)系。Beaudreau等［8］研究顯示，焦慮癥狀可導(dǎo)致患者的信息處理速度、注意轉(zhuǎn)移和抑制能力下降。既往研究表明，無論何種亞型的焦慮障礙，如驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、社交恐懼癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙都會對認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響［9］。研究顯示，認(rèn)知功能損害的特點似乎取決于焦慮障礙的亞型，而不同年齡的GAD患者存在不同程度的認(rèn)知功能受損，執(zhí)行功能和視覺記憶損傷在年輕的成年強(qiáng)迫癥患者中表現(xiàn)得很明顯，且即使患者的臨床癥狀得到改善，某些認(rèn)知缺陷仍可能持續(xù)存在［10］。Gulpers等［11］研究顯示，老年GAD患者存在記憶力受損的情況，Bashford-largo等［12］研究則顯示，青年GAD患者在注意控制反應(yīng)任務(wù)上的表現(xiàn)比健康對照組的表現(xiàn)更差。

焦慮癥狀會影響患者的認(rèn)知功能，同時認(rèn)知功能損害也會對患者的日常工作和生活產(chǎn)生不利影響。Moran［13］對既往焦慮和認(rèn)知功能相關(guān)性的研究進(jìn)行概括，結(jié)果表明，在搜索任務(wù)中，焦慮癥狀與干擾物的增加有關(guān)；焦慮障礙患者在閱讀理解和解決數(shù)學(xué)問題方面表現(xiàn)較差，在智力和一般資質(zhì)/成就的標(biāo)準(zhǔn)化測試中評分較低。被診斷為焦慮障礙的個體在高中輟學(xué)的可能性是其他人的1.4倍，亞臨床焦慮對學(xué)業(yè)表現(xiàn)產(chǎn)生了負(fù)面影響［13］。此外，GAD患者的工作和社會功能受到較大影響，生活質(zhì)量較低，尤其是在自尊、目標(biāo)、價值觀、工作、娛樂、學(xué)習(xí)、創(chuàng)造力及親友關(guān)系方面［14］。一項9年的隨訪研究推測認(rèn)知功能損害可能是GAD患者焦慮水平升高的遠(yuǎn)期危險因素，并提出認(rèn)知功能的改善可能有助于防止GAD病情惡化［4］。因此，改善GAD患者認(rèn)知功能對恢復(fù)其社會功能、提高生活質(zhì)量具有重要意義。

2.3 一線治療及其對認(rèn)知功能的影響

目前，GAD的一線治療包括認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）和藥物治療［5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）或選擇性5-羥色胺/去甲腎上腺素重吸收抑制劑（selective serotonin/norepinephrine reabsorption inhibitors，SNRIs）］以及CBT聯(lián)用SSRIs或SNRIs［15］。

CBT是通過及時發(fā)現(xiàn)和消除患者的不合理信念和錯誤的認(rèn)知評價，幫助患者建立健康的認(rèn)知系統(tǒng)和行為應(yīng)對方式。CBT通常包括16周的療程，CBT對一半以上的患者有效，可減輕焦慮癥狀并改善患者日常功能［15］。然而，在治療初期，部分GAD患者缺乏心理動力并抵觸心理治療，加之CBT治療費用昂貴、耗時長，且各地資源配置差距懸殊，可能導(dǎo)致患者不容易獲得長期的穩(wěn)定治療［15］。CBT作為一項主要的非藥物治療方法，其改善GAD患者認(rèn)知功能的損害機(jī)制可能是增強(qiáng)神經(jīng)可塑性及修復(fù)受損的神經(jīng)進(jìn)程。研究顯示，CBT雖能顯著改善患者病情，但相關(guān)研究會受限于患者的年齡及理解力，且并非以認(rèn)知功能作為主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)［16］。

SSRIs和SNRIs治療GAD的應(yīng)答率為30%～50%［15］。在治療GAD方面，雖然SSRIs或SNRIs被證明優(yōu)于其他藥物［15］，但是SSRIs和SNRIs類藥物起效相對較慢，通常需服用2～3周甚至數(shù)月才逐漸起效，且使用初期不良反應(yīng)發(fā)生率高，常導(dǎo)致患者出現(xiàn)不耐受及治療依從性差的情況［15］?？挂钟羲幨箚伟奉惿窠?jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生變化可能是認(rèn)知功能與情緒二者均得到改善的原因［17］。國外的一項Meta分析結(jié)果顯示，抗抑郁藥對抑郁癥患者的某些認(rèn)知功能具有適度而積極的作用，新一代抗抑郁藥如SSRIs不會對非抑郁患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生增強(qiáng)或減弱的效應(yīng)［17］。但目前關(guān)于抗抑郁藥對認(rèn)知功能改善的效應(yīng)研究相對有限，高質(zhì)量研究較缺乏，不同研究的結(jié)論存在沖突或不確定性，仍需要更多的證據(jù)［5］。

在GAD患者中，苯二氮?類藥物常用于在SSRIs或SNRIs類藥物起效前急性治療焦慮和擔(dān)心。短期使用苯二氮?類藥物，患者的情緒及軀體癥狀可在數(shù)分鐘到數(shù)小時內(nèi)得到明顯緩解。一旦患者對SSRIs或SNRIs類藥物產(chǎn)生反應(yīng)，可逐漸減少苯二氮?類藥物至停藥。然而長期使用苯二氮?類藥物可能使患者產(chǎn)生依賴及耐受情況，而且這類藥物比抗抑郁藥更有可能導(dǎo)致長期處方的要求，因此，其應(yīng)用受到了限制［18］。此外，長期服用苯二氮?類藥物會使工作記憶、短期記憶、處理速度和言語表達(dá)等認(rèn)知功能受損，且停藥后這些功能受損可能仍會持續(xù)存在［18］。

近年來，rTMS作為一項非侵入性物理治療方法被逐漸應(yīng)用于神經(jīng)和精神疾病等臨床醫(yī)學(xué)及實驗研究領(lǐng)域，已在美國等多個國家/地區(qū)獲得批準(zhǔn)使用，且于2008年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)作為難治性重度抑郁癥的輔助治療手段。有研究顯示，rTMS對共病焦慮癥狀的抑郁癥患者有效，推測rTMS亦可能有助于減輕GAD患者的焦慮癥狀［19］。

2.4 rTMS對GAD的治療及其對患者認(rèn)知功能的影響

rTMS是一種基于電磁感應(yīng)原理，利用磁場穿透頭皮和顱骨作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過改變皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，使之產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而引起一系列生理生化反應(yīng)，影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動，改變腦可塑性的非侵入性技術(shù)［6］。

與藥物相比，rTMS具有調(diào)節(jié)特定神經(jīng)回路的理論優(yōu)勢，為研究人員實時研究人類大腦活動提供了可能。神經(jīng)調(diào)節(jié)作用取決于刺激參數(shù)（例如皮質(zhì)靶標(biāo)、頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時間、療程數(shù)）和患者因素（例如疾病狀態(tài)、個體狀態(tài)和藥物治療狀態(tài)）。經(jīng)顱磁刺激儀發(fā)出的刺激頻率不同，對大腦皮層的刺激效果也不同。高頻率的刺激（5～20 Hz）可以興奮局部神經(jīng)元活動，提高大腦皮質(zhì)興奮性，而低頻率的刺激（≤1 Hz）可以抑制局部神經(jīng)元活動，降低大腦皮質(zhì)的興奮性［6］。值得注意的是，在認(rèn)知方面，高頻rTMS增加了氨基丁酸介導(dǎo)的皮層抑制和沉默期持續(xù)時間［20］。這種神經(jīng)生理效應(yīng)被認(rèn)為是rTMS認(rèn)知促進(jìn)效應(yīng)的基礎(chǔ)，因為心理表現(xiàn)和認(rèn)知功能與皮層抑制過程和神經(jīng)活動的同步有關(guān)，而這很大程度上依賴于氨基丁酸能中間神經(jīng)元。Moser等［21］進(jìn)行了一項專門關(guān)注認(rèn)知功能的隨機(jī)對照試驗，該試驗利用神經(jīng)導(dǎo)航對平均年齡為60歲的老年患者定位中額回的前部，隨后接受5次20 Hz rTMS，結(jié)果顯示，不管情緒如何變化，治療組在接受真實的rTMS刺激后，其執(zhí)行功能得到了顯著的改善。而目前，關(guān)于rTMS對認(rèn)知功能影響的研究結(jié)果并不一致。雖然有研究表明，高頻rTMS對改善認(rèn)知功能有顯著的影響［22］，然而另一項關(guān)于低頻rTMS是否可改善認(rèn)知功能的系統(tǒng)回顧并未得出明確的結(jié)論［7］。

近年來rTMS在治療精神類疾病如抑郁癥、精神分裂癥等取得了良好的效果［6，23］。Bystritsky等［24］在fMRI引導(dǎo)下采用低頻rTMS對GAD患者進(jìn)行治療，取得了滿意的效果。功能影像學(xué)研究顯示，焦慮障礙可能與右側(cè)前額葉皮質(zhì)的功能異常亢進(jìn)有關(guān)［25］。以此為理論基礎(chǔ)，rTMS用于治療焦慮癥的策略為通過低頻rTMS刺激右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層（Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC）直接抑制右側(cè)前額葉皮質(zhì)的興奮性或者通過高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC間接抑制右側(cè)前額葉皮質(zhì)的興奮性而減輕焦慮［26-27］。Mantovani等［28］和 Diefenbach 等［29］的研究表明，右側(cè)DLPFC 1 Hz rTMS可使患者焦慮癥狀緩解。然而Prasko等［30］在使用低頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC治療驚恐障礙時，與假刺激對照組相比，試驗組并未觀察到明顯的療效。Meta分析指出，關(guān)于rTMS的隨機(jī)臨床試驗數(shù)量少且樣本量小，無法明確rTMS 治療驚恐障礙的療效［31］。另外，Pallanti等［32］和Balconi等［33］的研究亦顯示，使用高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC治療焦慮癥有積極的結(jié)果。國內(nèi)一項Meta分析表明，在高頻促進(jìn)興奮性刺激和低頻促進(jìn)抑制性刺激方面，rTMS都有很好的效果；但與低頻rTMS相比，高頻rTMS改善GAD患者的焦慮癥狀的效果更好，高頻干預(yù)較單純藥物治療導(dǎo)致患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)更多［34］。目前，關(guān)于rTMS治療GAD有效的研究不多，取得最佳治療效果的治療參數(shù)仍需進(jìn)一步研究確定，但可以觀察到DLPFC是研究者首選的刺激部位。

3 小結(jié)與展望

本文對GAD患者認(rèn)知功能、一線治療現(xiàn)狀及rTMS治療GAD的研究進(jìn)行了梳理與總結(jié)。認(rèn)知功能受損作為焦慮障礙的核心癥狀之一，也是患者無法恢復(fù)正常社會功能的主要原因之一，因此，改善GAD患者的認(rèn)知功能尤為重要。心理治療和藥物治療雖有助于改善GAD患者的焦慮癥狀，但仍存在部分患者無應(yīng)答的情況，且針對認(rèn)知功能障礙的藥物治療研究證據(jù)等級不一。而rTMS作為一項無創(chuàng)、安全系數(shù)高的技術(shù)，已被廣泛應(yīng)用于實驗研究及臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。rTMS被應(yīng)用于焦慮障礙的治療近年逐漸增多，但與抑郁癥不同，目前較少有高質(zhì)量的研究驗證rTMS改善GAD患者的焦慮癥狀和認(rèn)知功能，未來的研究設(shè)計在探索GAD最佳治療參數(shù)的同時，可深入研究rTMS對GAD患者認(rèn)知功能的改善效果。