夏祖宇，黃夕夏，熊文堅，彭德榮，傅頌華，孫朝珺，徐衛(wèi)剛，陳晨，張紫歡，黃一沁，張自妍

1.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海200040；2.上海市靜安區(qū)市北醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200443；3.上海市靜安區(qū)彭浦新村社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海200435；4.上海市長寧區(qū)仙霞街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海200336；5.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海200040；6.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200040

非酒精脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是世界范圍內(nèi)常見的慢性肝病，全球患病率高達25%，而在美國這樣的發(fā)達國家，患病率甚至可高達46%[1]。隨著越來越多的研究指向NAFLD發(fā)生與生活習(xí)慣、膳食結(jié)構(gòu)及代謝相關(guān)，且脂肪肝的患者多伴有肥胖、體循環(huán)異常、血脂異常及胰島素抵抗或顯性糖尿病等[2]，2020年初，消化病學(xué)界內(nèi)期刊《Gastroenterology》和《Journal of hepatology》相繼發(fā)布建議其更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)[3-4]。目前，國內(nèi)是否沿用該名稱仍存在爭議[5]。當下，國內(nèi)外對于NAFLD仍沒有特效藥物。因此，有效的健康管理以預(yù)防肝臟脂肪變性是目前治療的主要手段。既往亦有研究挖掘脂肪肝發(fā)病相關(guān)危險因素，但未對老年人群進行獨立探討，本研究對社區(qū)老年人進行健康篩查，目的在于調(diào)查上海市某社區(qū)老年人中NAFLD 的患病率及探討其危險因素，以期為防治方案的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月—2020年12月在彭浦新村社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心承擔的“上海市老年人健康體檢項目”進行體檢的居民資料進行回顧性分析。根據(jù)以下納排標準嚴格篩選病例，納入標準包括：（1）根據(jù)《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 更新版)》中的非酒精性脂肪性肝病診斷標準進行診斷[6],不飲酒或無過量飲酒史(過去12 個月男性每周飲用乙醇＜210 g,女性＜140 g)；（2）超聲符合肝臟脂肪病變診斷，超聲診斷標準參見《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[7]；（3）年齡≥60 歲。排除標準包括：（1）排除病毒性肝炎；自身免疫性肝病和遺傳性疾病史；藥物性肝病史以及可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾??；（2）癌癥患者；（3）體檢者資料嚴重缺失。

1.2 研究方法

1.2.1 隨機取樣 將2018年1月—2020年12月居民的體檢編號（編號根據(jù)姓名進行唯一對應(yīng)）導(dǎo)出，經(jīng)由SPSS 軟件隨機抽取3 000 份體檢數(shù)據(jù)，若出現(xiàn)重復(fù)數(shù)據(jù)，則再次抽取相應(yīng)數(shù)量的號碼，直至樣本數(shù)量達到3 000 份。

1.2.2 搜集資料 由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)師2 名根據(jù)納排標準對資料進行篩選，此后交叉進行校驗。需搜集的數(shù)據(jù)包括：（1）一般資料：編號、姓名、性別、年齡、受教育程度、既往史回顧，既往史包括：疾病史（高血壓、糖尿?。嬀剖?、吸煙史、傳染病感染史、飲食習(xí)慣、睡眠質(zhì)量問題包括（多夢、夜間易醒或早睡、有午睡習(xí)慣、影響白天休息、入睡困難、鼾聲高、需要藥物輔助睡眠）、體育鍛煉情況等。（2）人體指標：心率、呼吸頻率、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰圍、臀圍、腰臀比、右側(cè)手臂收縮壓（systolic pressure，SBP）、右側(cè)手臂舒張壓（diastolic pressure，DBP）。（3）化驗指標：血常規(guī)包括：白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白，肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxalacetictransaminease，AST）等，血脂：總膽固醇、三酰甘油等；（4）量表：老年人生活自理評估量表（Barthel 指數(shù)計分法）[8]、健康自我評估量表。（5）影像學(xué)：肝臟B 超檢查結(jié)果。

1.2.3 診斷標準和評價標準（1) 高血壓按照《高血壓基層診療指南（2019年）》診斷標準[9]:DBP≥90 mmHg、SBP≥140 mmHg;(2) 2 型糖尿病按照《2 型糖尿病基層診療指南（實踐版2019）》診斷標準[10]：①具有典型糖尿病癥狀(煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體重下降)且隨機靜脈血糖≥11.1 mmol/L 或②空腹靜脈血糖≥7.0 mmol/L 或③口服葡萄糖耐量試驗中葡萄糖負荷后2 h 血糖≥11.1 mmol/L；空腹血糖受損：空腹血糖水平6.1～7.0 mmol/L。（3）根據(jù)2001年中國肥胖問題工作組制定的標準對BMI 進行分層：BMI＜18.5 kg/m2定義為過輕；18.5 kg/m2≤BMI＜23.9 kg/m2定義為正常體重；24.0 kg/m2≤BMI＜27.9 kg/m2定義為超重；BMI≥28.0 kg/m2定義為肥胖。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用例數(shù)和百分率表示，計量資料符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標準差（±s）表示,不符合正太分布的用中位數(shù)[四分位數(shù)]法表示。2 組間樣本比較時，符合正態(tài)分布計量資料采用ANOVA 檢驗，不符合正態(tài)分布計量資料采用Mann-Whitney U檢驗。無序分類資料資料采用卡方檢驗，有序分類資料采用Mann-Whitney U 檢驗。多因素分析時，采用二元Logistic 回歸進行分析。＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患病率 共搜集體檢數(shù)據(jù)3 000 份，符合納排標準的資料共2 755 份，其中B 超發(fā)現(xiàn)脂肪肝1 608 例，占比37.2%。排除資料中包含217 例酒精使用達到長期飲酒標準，其中B超發(fā)現(xiàn)脂肪肝80 例，占比36.87%。根據(jù)年齡進行分層，NAFLD 占比隨著年齡的增加逐漸降低，80 歲以上老年人患病率僅為24.3%。見表1。

表1 根據(jù)年齡分層后的組間差異[例（%）]

2.2 單因素分析

2.2.1 一般資料 入組患者的年齡分布在60～93 歲，年齡（70.6±6.7）歲，其中男性1 073 例，占比38.90%，女性1 682 例，占比61.10%。年齡在NAFLD 組中位數(shù)分布低于非NAFLD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）;高血壓、空腹血糖受損、2 型糖尿病的患者中NAFLD占比高于非NAFLD 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；余指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表2。

表2 2 組樣本間一般資料的差異比較

2.2.2 身體指標 脈率、右側(cè)收縮壓、右側(cè)舒張壓、體重、身高、BMI 指數(shù)、腰圍、臀圍、腰臀比中位數(shù)比較中，NAFLD 組中位數(shù)分布低于非NAFLD 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05);對BMI 進行分層，隨著肥胖程度的不斷增加，NAFLD 占比逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05)；余指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表3。

表3 2 組樣本間身體指標的差異比較

2.2.3 化驗指標 化驗指標中白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、嗜酸性粒細胞計數(shù)、嗜堿性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、葡萄糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白C2、載脂蛋白E、載脂蛋白B、小而低密度脂蛋白、尿酸、血同型半胱氨酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽汁酸、肌酸激酶、乳酸脫氫酶、前白蛋白、總白蛋白、白蛋白、尿微量白蛋白、尿mAlb/尿Cr 比值、25 羥維生素D、游離脂肪酸、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、骨鈣素N 端中分子片段、I 型膠原羧基端前肽、-膠原特殊序列等NAFLD 組和對照組之間存在差異，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05)；余指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表4。

表4 2 組樣本間化驗指標的差異比較

2.2.4 老年人自理能力評估和健康狀況 自我評估比較中，2 組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。見表5。

表5 2 組樣本間自理能力及將康狀況評估量表得分的差異比較[例（%）]

2.3 多因素分析 單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標進行二元Logistic 回歸，在＞60 歲以上的人群中，隨著年齡的增大，NAFLD患病風(fēng)險降低，年齡是NAFLD獨立保護因素（OR 值0.981，＜0.05)；隨著體質(zhì)指數(shù)、臀圍、血紅蛋白、前白蛋白、三酰甘油、葡萄糖、低密度脂蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽汁酸、堿性磷酸酶等指標的升高，NAFLD 患病風(fēng)險逐漸升高，提示可能是NAFLD 的危險因素。（OR 值均＞1，＜0.05)。見表6。

表6 多因素分析

3 討論

NAFLD 在傳統(tǒng)的西方工業(yè)國家是最常見慢性肝病，而在我國，隨著人們生活水平的提高，其發(fā)病率正逐步接近西方國家。本研究中上海某社區(qū)的患病率已達到了37.2%，美國一項成人流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)脂肪肝的患病率為31%[11]。按照年齡進行分層后，60～70歲老年人發(fā)病率甚至達到40.3%。上海為我國經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，物質(zhì)生活豐富，且飲食主張“濃油赤醬”，因此會出現(xiàn)患病率較高的情況。

既往多項研究發(fā)現(xiàn)[12]，年齡是NAFLD 獨立危險因素，隨著年齡的增加其患病率逐漸增加。與本研究結(jié)論相反，在＞60 歲老年人中，隨著年齡的增大，NAFLD 患病率卻逐漸下降。根據(jù)本研究年齡分層患病率研究結(jié)果顯示，＞80 歲的老年人降至24.3%。這一結(jié)果出現(xiàn)的原因可能是老年人消化及吸收功能減退，進而影響其營養(yǎng)狀況所致?；谶@一結(jié)果，將密切隨訪的人群定位在60～80 歲的老年人可能會獲得更高的經(jīng)濟效益。

肥胖與NAFLD 流行有著密切的相關(guān)性，據(jù)報道肥胖人群中非酒精性脂肪肝的患病率可高達80%，在本研究中肥胖患者NAFLD 患病率是64.81%，遠高于總體患病率[13]。并且，肥胖相關(guān)的指標BMI、腰圍為NAFLD 獨立危險因素，與大多數(shù)研究結(jié)果相符。肥胖引起胰島素的抵抗可能為肝臟脂肪變性的機制，甚至在脂肪性肝炎的發(fā)展中也起到關(guān)鍵作用[14]。機體對胰島素作用的抵抗會導(dǎo)致脂類代謝發(fā)生重大變化，包括外周脂肪分解增強、甘油三酯合成增加，以及肝臟脂肪酸攝取增加。這些變化均可能促進肝細胞的三酰甘油蓄積，進而導(dǎo)致碳水化合物優(yōu)先轉(zhuǎn)變?yōu)?氧化的脂肪酸[15]。肝內(nèi)有毒脂質(zhì)的過度蓄積直接影響了肝臟的代謝能力，進一步加重外周血脂質(zhì)的代謝紊亂，出現(xiàn)高脂血癥、高膽固醇血癥等。

胰島素抵抗催生出的另一個問題就是血糖代謝的異常，在本研究血糖可作為NAFLD 的獨立危險因素，隨著血糖的升高，NAFLD 發(fā)生率逐漸升高?？崭固悄土炕加蠳AFLD 比例是39.9%，而糖尿病的患者高達50.2%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05)，這與的S.Jimba 的研究結(jié)果一致[16]。除了胰島素抵抗外，非酒精脂肪肝和2 型糖尿病還有著共同的病理生理特征：慢性低度驗證、氧化應(yīng)激增加和肝毒性細胞因子上調(diào)，這也部分解釋了NAFLD 在糖尿病患者中的高患病率[17-19]。

血紅蛋白、前白蛋白通常可以反映人體的營養(yǎng)狀態(tài)，本研究發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝的患者以上指標較非脂肪肝的患者更好。脂質(zhì)的過度積累導(dǎo)致肥胖可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，嚴重危害身體健康。但是近年隨著對老年人肌少癥的研究發(fā)現(xiàn)，輕微的肥胖甚至是腹型肥胖可能對于老年人抵抗危害，提高生存能力、降低死亡率有一定的益處[20]，從反方向提示了脂肪對于老年人群可能成為了一種保護性因素。另外，Kuk J L 的研究發(fā)現(xiàn)脂肪量較高的個體具有更高的蛋白質(zhì)攝入量，由此猜測對于老年人脂肪的積累也是其他營養(yǎng)物質(zhì)的積累的過程[21]。

FFA 是數(shù)種細胞色素P-450 微粒體脂氧合酶的誘導(dǎo)物，能夠產(chǎn)生具有肝毒性的活性氧自由基[22]。此外，有既存線粒體氧化磷酸化缺陷的情況下，向FFA進行 氧化的轉(zhuǎn)變可能導(dǎo)致自由基形成增加，出現(xiàn)肝細胞損傷和纖維化[15]。有研究認為，肝細胞出現(xiàn)損需要兩個條件，一是胰島素抵抗，二是可引起損傷性氧自由基的蓄積。當臨床檢測出肝功能出現(xiàn)異常時，如ALT、AST、堿性磷酸酶、總膽汁酸升高，提示肝細胞已出現(xiàn)損害。故而，本研究認為ALT、AST 及堿性磷酸酶的升高應(yīng)看作是代謝相關(guān)性肝炎和肝纖維化的危險因素，而非NAFLD。

本研究中上海某社區(qū)的患病率已達到了37.2%，基本與西方發(fā)達國家水平相當。2019年上海市老齡辦和市統(tǒng)計局發(fā)布上海市60 歲以上老年人口518.12 萬，據(jù)此推算，NAFLD 患病人數(shù)可能達到192.69 萬。因此，進一步鋪開老年人體檢工作，盡可能鎖定目標人群進行密切隨訪，對于NAFLD 防治有著重要意義。本研究仍存在部分局限性，首先本研究資料來源于社區(qū)3年的體檢數(shù)據(jù)庫，每年隨訪項目略有不同，執(zhí)行醫(yī)師也各不相同，故部分數(shù)據(jù)一致性較差。其次，本研究缺乏動態(tài)隨訪的記錄，亦無從進行前后對比分析，這也將是我們?nèi)蘸蠊ぷ鞯闹攸c，對體檢NAFLD 患者跟進隨訪。