楊永俊，李 銘，曹麗幸，陳 丹，呂永艷，張引引

(河南省生殖婦產(chǎn)醫(yī)院檢驗(yàn)中心,鄭州450000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)屬于臨床表現(xiàn)復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病，主要有皮脂溢出、月經(jīng)紊亂及不孕等表現(xiàn)，發(fā)病率可達(dá)20%以上[1]，其對(duì)患者的生殖健康和生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響。

目前，臨床關(guān)于多囊卵巢綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，手術(shù)治療及口服糖皮質(zhì)激素、促性腺激素等藥物是臨床治療多囊卵巢綜合征不孕患者的主要手段。來曲唑?qū)Ψ枷慊傅幕钚跃哂幸种谱饔?，進(jìn)而降低患者機(jī)體雌激素水平、消除雌激素對(duì)卵巢的刺激作用，但單獨(dú)使用可導(dǎo)致妊娠率降低，其聯(lián)合高純度尿促性素(HP-hMG)的方案是臨床治療多囊卵巢綜合征的重要方法，相關(guān)臨床療效也得到了證實(shí)[2-3]。有文獻(xiàn)提示[4]，胰島素抵抗可能是造成 PCOS 的重要原因，而二甲雙胍具有調(diào)節(jié)胰島素的作用。二甲雙胍調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，提示其對(duì)PCOS具有治療潛力，但相關(guān)研究資料較少。故本研究探討來曲唑聯(lián)合HP-hMG或二甲雙胍方案在PCOS的治療效果及其作用機(jī)制，以期為臨床PCOS的治療提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月～2019年4月本院收治的132例PCOS不孕患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(來曲唑+HP-hMG)和對(duì)照組(來曲唑+二甲雙胍)，每組66例。研究組：患者年齡25～35歲，平均年齡(29.3±2.2)歲；不孕病程2～7年，平均病程(3.9±1.2)年；體重指數(shù)(BMI)平均值(24.8±1.8) kg/m2。對(duì)照組：患者年齡 26～36歲，平均年齡(29.5±2.0)歲；不孕病程2～6年，平均病程(4.0±1.4)年；BMI平均值(24.6±2.0) kg/m2。兩組患者的年齡、不孕病程、BMI比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理批件號(hào)：院倫(研)[2015]第17號(hào)]，且獲得患者及其家屬的知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，診斷為PCOS者。② 患者的主要臨床表現(xiàn)為高雄激素血癥、稀發(fā)排卵或無排卵、單側(cè)或雙側(cè)卵巢含有≥12個(gè)直徑2～9 mm的卵泡或卵巢體積>10.0 cm3者。③ 患者不孕病程2～5年者。④ 已婚、有正常性生活、未采取避孕措施者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 生殖及泌尿系統(tǒng)感染者。② 患生殖泌尿系統(tǒng)腫瘤疾病者。③ 輸卵管堵塞者。④ 伴有精神疾病者。⑤ 對(duì)治療藥物具有過敏反應(yīng)者。

1.2 治療方法

研究組為來曲唑聯(lián)合HP-hMG治療：促排卵治療后月經(jīng)期5～10天口服給予來曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001，規(guī)格2.5 mg)5 mg/次，qd，持續(xù)治療2個(gè)月；第8天給予注射用高純度尿促性素[Ferring GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字H20181224，規(guī)格75 IU 卵泡刺激素(FSH)+75 IU黃體生成素(LH)]靜脈注射75 IU/d，5天為一個(gè)療程，連續(xù)使用5天。

對(duì)照組為來曲唑聯(lián)合二甲雙胍治療：促排卵治療后月經(jīng)期5～10天口服給予來曲唑片5 mg/次，qd，持續(xù)治療2個(gè)月；月經(jīng)首日給予鹽酸二甲雙胍緩釋片(Merck Serono Limited，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171052，規(guī)格0.5 g)口服0.5 g/次，tid，療程結(jié)束后再行促排卵治療，持續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 治療指標(biāo)檢測(cè)

所有患者抽血前均應(yīng)禁食8 h以上，于入院24 h之內(nèi)及治療后晨起空腹臥位肘靜脈抽血3 ml,置于EDTA抗凝真空采血管中；靜置30 min后，3000 r/min離心10 min；分離血清，將血清轉(zhuǎn)移至EP管中，保存于-80 ℃的冰箱備用；采用SH-800全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)GE公司)檢測(cè)血清雄激素(T)、LH、雌二醇(E2)、FSH、瘦素、水平，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(Fins)/22.5。

對(duì)比兩組干預(yù)前后的T、LH、E2、FSH、瘦素、HOMA-IR、子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、排卵率、妊娠率、自然流產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的性激素水平比較

治療前，研究組和對(duì)照組的血清T、LH、E2和FSH水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，研究組的血清T低于對(duì)照組(P<0.05)；LH、E2和FSH水平與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的性激素水平比較

2.2 兩組患者的血清瘦素、HOMA-IR、子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目比較

治療前，研究組和對(duì)照組的血清瘦素、HOMA-IR、子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，研究組的血清瘦素低于對(duì)照組(P<0.05)；子宮內(nèi)膜厚度、成熟卵泡數(shù)目高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的血清瘦素等指標(biāo)比較

2.3 兩組患者的排卵及妊娠結(jié)局

治療后，研究組妊娠率(54.55%)高于對(duì)照組(33.33%,P<0.05)；研究組和對(duì)照組的OHSS率、排卵率、自然流產(chǎn)率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者的排卵及妊娠結(jié)局 n=66,n(%)

3 討論

PCOS屬于常見神經(jīng)內(nèi)分泌代謝性疾病，以高雄激素和慢性無排卵為主要特征，多發(fā)于育齡期婦女，主要臨床表現(xiàn)有多毛癥、痤瘡及閉經(jīng)等[6-7]。相關(guān)研究證實(shí)[8]，超過60%的PCOS患者可能是疾病造成的排卵功能障礙而致使不孕。PCOS已成為困擾女性及其家庭的疾病，但具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。

促排卵是目前PCOS的主要治療方法，來曲唑?qū)儆诘谌晴摅w芳香化酶選擇性抑制劑，可抑制芳香化酶的合成及降低中樞雄激素水平、消除其對(duì)下丘腦垂體的抑制作用、加速分泌內(nèi)源性促性腺激素，進(jìn)而提高卵泡的生成和排卵速率[9-11]。

胰島素抵抗和高胰島素血癥可經(jīng)過下丘腦-垂體-卵巢軸誘導(dǎo)性激素合成，誘發(fā)高雄激素血癥并影響機(jī)體性激素分泌。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[12-13]，胰島素抵抗導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度升高是誘發(fā)PCOS重要的病理過程。而二甲雙胍可促進(jìn)胰島素分泌并調(diào)節(jié)胰島素敏感性，屬于治療糖尿病的傳統(tǒng)藥物，現(xiàn)已成為臨床治療PCOS的重要潛在藥物[14]。hMG主要成份是卵泡雌激素及黃體生成素，可以直接作為內(nèi)源性激素而對(duì)缺乏的卵泡雌激素和黃體生成的患者進(jìn)行直接補(bǔ)充，促進(jìn)黃體生成及卵泡發(fā)育[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后研究組的血清T低于對(duì)照組，E2和FSH水平、子宮內(nèi)膜厚度及成熟卵泡數(shù)目高于對(duì)照組。結(jié)果說明來曲唑聯(lián)合HP-hMG治療PCOS不孕癥患者能夠更有效地調(diào)節(jié)機(jī)體的性激素水平。hMG方案可加強(qiáng)后期主導(dǎo)卵泡對(duì)FSH激素的敏感性、促進(jìn)卵泡募集，進(jìn)而增加子宮內(nèi)膜厚度并形成多卵泡發(fā)育，聯(lián)合用藥能更有效地改善患者體內(nèi)激素水平。

已有研究證實(shí)胰島素抵抗為PCOS的主要發(fā)病機(jī)制之一[17-18]。本研究結(jié)果顯示治療后研究組的血清瘦素低于對(duì)照組，研究組及對(duì)照組的胰島素抵抗水平均低于治療前，但兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。瘦素是由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，具有促使機(jī)體減少攝食、抑制脂肪細(xì)胞的合成、增加能量釋放的作用。本研究結(jié)果提示，來曲唑聯(lián)合HP-hMG治療PCOS患者更有助于調(diào)節(jié)機(jī)體的脂肪代謝。hMG主要通過調(diào)節(jié)機(jī)體性激素水平和促排卵發(fā)揮治療 PCOS 的作用。本研究結(jié)果也間接提示激素的異常變化及排卵異?？赡鼙纫葝u素抵抗在PCOS的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮更重的作用，但還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

兩組患者的排卵及妊娠結(jié)局比較發(fā)現(xiàn)，治療后研究組的妊娠率高于對(duì)照組，其余無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。二甲雙胍可增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的利用率，加速無氧酵解、抑制肝糖原異生，降低血液胰島素濃度，改善外周血胰島素抵抗指數(shù)(IR)，進(jìn)而刺激卵泡，降低雄激素水平、提高患者的妊娠率。HP-hMG通過激素調(diào)節(jié)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合下丘腦雌激素受體抑制內(nèi)源性雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，刺激卵泡的成熟及生長(zhǎng)，促進(jìn)促黃體生成素和促卵泡生長(zhǎng)激素的分泌。卵泡成熟后又能夠增加機(jī)體雌激素的釋放量，進(jìn)而通過正反饋調(diào)節(jié)發(fā)揮刺激促性腺激素釋放和促排卵的作用，提高妊娠率。

本研究使用的hMG是從天然物質(zhì)中提出的高純度的hMG，其作為天然激素用于誘導(dǎo)排卵和控制性的卵巢刺激，在相關(guān)文獻(xiàn)的機(jī)制研究[19-21]中均認(rèn)可HP-hMG療效，可獨(dú)立用于促排卵治療，不僅具有常規(guī)尿促性素的全部功能，還具有提高患者耐受性和治療效果。本文從臨床效果和激素調(diào)節(jié)機(jī)制等角度結(jié)合分析了HP-hMG治療PCOS不孕患者的作用，具有一定的臨床推廣價(jià)值，為臨床PCOS的治療提供了數(shù)據(jù)參考。