劉 娟，張 晶，楊艷玲，王銀輝

(恩施州土家族苗族自治州中心醫(yī)院,恩施 445000)

萬古霉素是一種糖肽類抗菌藥物，被廣泛應(yīng)用于治療革蘭陽性球菌引起的嚴重感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSE)和青霉素耐藥肺炎鏈球菌(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP)引起的感染，亦可用于對青霉素和頭孢菌素過敏的患者[1]。藥物熱在抗菌藥治療期間并不罕見，但非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥致藥物熱較少見[2]。隨著萬古霉素使用的增加，其所致藥物熱報道也逐漸增多。本文通過收集32例病例及個案報道，對萬古霉素所致藥物熱進行調(diào)查分析，探討其一般特征和規(guī)律，以提高醫(yī)務(wù)人員對藥物熱的重視，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

收集2014年1月1日～2020年12月31日本院上報的萬古霉素致藥物熱不良反應(yīng)報告共2例。

在中國知網(wǎng)(CNKI)數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊(VIP)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫中，以“萬古霉素”“穩(wěn)可信”“發(fā)熱”“高熱”以及“vancomycin”“drug fever”等為關(guān)鍵詞，檢索1980年1月～2021年3月期間發(fā)表的所有文獻。剔除重復(fù)病例及綜述性文獻后，最終納入29篇文獻[3-31]，共計30例個案報道。

1.2 研究方法

詳細檢索相關(guān)病例資料，使用Excel 2010版軟件對收集的32例患者信息從性別、年齡、原患疾病、用藥情況、藥品不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)及緩解時間等方面進行分類整理與統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布情況

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，男性15例(46.88%)，女性17例(53.12%)，男女比例為1∶1.13。年齡最小者為2月齡嬰兒，最大者為83歲老年患者，其中41～60歲患者的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率最高，共計10例(31.25%)。詳見表1。

表1 萬古霉素致藥物熱患者的性別與年齡分布 n(%)

2.2 原患疾病

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，原患疾病以感染性疾病為主。其中預(yù)防用藥共計3例(9.37%)，包括骨關(guān)節(jié)手術(shù)2例[23,27]、口腔手術(shù)1例[4]；治療用藥共計29例(90.63%)，用于肺部感染7例[13-15,17-18,26,31]、血流感染6例[3,19,28-30]、皮膚軟組織感染6例[6,8,10,16,20,25]、骨關(guān)節(jié)感染3例[5,7,21]、尿路感染2例[12]、顱內(nèi)感染2例[9,12]、其他3例(感染性心內(nèi)膜炎1例[21]、化膿性心包積液1例[11]、腹腔感染1例[24])。

2.3 用藥情況

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，明確聯(lián)合用藥的共計2例，分別為頭孢哌酮舒巴坦和奧硝唑。

采用萬古霉素治療感染性疾病時多為注射給藥。32例萬古霉素致藥物熱的患者中，萬古霉素日劑量2 g 14例(43.75%)，用法均為1 g/次，q12h；日劑量1.5 g 3例(9.37%)，用法均為0.5 g/次，q8h；日劑量1 g 5例(15.63%)，用法包括0.5 g/次，bid4例和0.25 g/次，q6h 1例；其他日劑量5例(15.63%)(40.8 mg/次，q8h；320 mg/次，q12h；0.15 g/次，q8h；210 mg/次，q6h；750 mg/次，qd)；5例(15.63%)不詳。其中2例聯(lián)合用藥者萬古霉素日劑量：1例為 2 g，另1例用量不詳。

2.4 患者發(fā)熱程度及臨床表現(xiàn)

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，3例(9.37%)低熱<38.5 ℃，其中最低熱峰為38 ℃；25例(78.13%)中度熱38.5～40 ℃；3例(9.37%)高熱>40 ℃；1例體溫不詳。使用萬古霉素后原患疾病所致發(fā)熱一度下降至正常、持續(xù)用藥后又出現(xiàn)體溫升高者25例(78.13%)；原來無發(fā)熱或非發(fā)熱性疾病，使用萬古霉素后出現(xiàn)體溫升高者4例(12.50%)；有萬古霉素致發(fā)熱史，使用萬古霉素后又出現(xiàn)發(fā)熱者3例(9.37%)。

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，僅發(fā)熱未伴有其他臨床癥狀的不良反應(yīng)共14例次(34.15%)。實際臨床應(yīng)用中，萬古霉素所致不良反應(yīng)累及多個系統(tǒng)/器官，主要涉及血液系統(tǒng)、皮膚及其附件、全身系統(tǒng)。導(dǎo)致血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)最多，有12例次(29.27%)表現(xiàn)為白細胞減少，其中中性粒細胞減少10例(24.39%)。

表2 萬古霉素致藥物熱累及其他系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

2.5 發(fā)熱出現(xiàn)時間分布

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，22例(68.75%)發(fā)生于用藥后6～13天。不良反應(yīng)最早發(fā)生于用藥后3 h，最晚為17天。出現(xiàn)發(fā)熱的平均時間為8.75天，中位數(shù)為10天。詳見表3。

表3 萬古霉素致藥物熱發(fā)生時間分布表

2.6 發(fā)熱至停藥時間

統(tǒng)計32例萬古霉素致藥物熱的患者出現(xiàn)發(fā)熱至停藥所用時間。萬古霉素致發(fā)熱時間累計為75天，其中最長的為9天。由表4可知，出現(xiàn)發(fā)熱即停藥10例(31.25%)；22例(68.75%)患者在發(fā)熱3天內(nèi)停用萬古霉素。

表4 開始發(fā)熱至停藥時間

2.7 停藥后藥物熱的緩解時間

32例萬古霉素致藥物熱的患者中，13例(40.63%)當天體溫下降；26例(81.25%)3天內(nèi)體溫下降。結(jié)果見表5。

表5 停藥后藥物熱的緩解時間

2.8 轉(zhuǎn)歸及嚴重程度

停藥或換藥后，32例萬古霉素致藥物熱的患者情況均有好轉(zhuǎn)。白細胞減少恢復(fù)時間最短為停藥后1天，最長為13天，平均值為4.78天。1例次斑丘疹和1例次紅斑停藥2天即消失；2例次皮疹在未停藥或換藥的3天后消退；1例次停藥1周后斑丘疹消退，嗜酸性粒細胞占比恢復(fù)正常。

3 討論

3.1 藥物熱的臨床診斷

當患者在感染控制后(臨床表現(xiàn)和實驗室檢查均不支持感染)仍持續(xù)發(fā)熱或重新出現(xiàn)發(fā)熱，亦或是感染的預(yù)防性用藥，即在無明顯證據(jù)支持感染時出現(xiàn)的發(fā)熱，應(yīng)考慮藥物熱[32]。停止用藥2～3天后發(fā)熱消失為診斷藥物熱的關(guān)鍵，再次接觸藥物后又出現(xiàn)發(fā)熱可進一步證實藥物熱[33]。本文統(tǒng)計32例萬古霉素致藥物熱病例，3例再次使用萬古霉素又出現(xiàn)發(fā)熱，可確定為藥物熱。再激發(fā)以確診藥物熱可能導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)，因此該方法通常不用于藥物熱的確診。

抗感染過程中的藥物熱與患者原患疾病所致發(fā)熱易混淆，臨床上診斷較為困難。萬古霉素為窄譜抗菌藥，臨床上主要用于治療革蘭陽性菌所致嚴重感染，因此本文收集到的病例中，患者原患疾病多為肺部感染、血流感染和皮膚軟組織感染[34]?；颊叱霈F(xiàn)發(fā)熱即停藥者僅11例，其余均因未及時診斷、延長萬古霉素治療而持續(xù)發(fā)熱，累計達75天。在臨床實踐中，患者癥狀緩解、實驗室指標好轉(zhuǎn)但仍發(fā)熱時需考慮藥物熱，應(yīng)及時停藥或換藥。

3.2 藥物熱發(fā)生時間與臨床表現(xiàn)

萬古霉素致藥物熱可發(fā)生于各年齡段人群。Benjamin等[35]發(fā)現(xiàn)女性和年長者患藥物熱風險增加。趙春麗等[36]發(fā)現(xiàn)41～60歲患者發(fā)生萬古霉素不良反應(yīng)(含藥物熱)最多。本文研究結(jié)果與文獻報道一致，41～60歲的患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率最高，且總體上女性略多于男性。

藥物通過體液免疫或細胞免疫引起發(fā)熱為最常見過敏反應(yīng)。萬古霉素致藥物熱大多發(fā)生于給藥后13天內(nèi)，其中22例發(fā)生于6～13天。與文獻報道藥物熱出現(xiàn)時間7～10天基本一致[2]。推測可能是因為使用藥物一段時間后，機體內(nèi)產(chǎn)生抗體，藥物與抗體形成抗原抗體復(fù)合物，刺激粒細胞釋放致熱物質(zhì)，從而導(dǎo)致發(fā)熱。

實際臨床應(yīng)用中萬古霉素所致不良反應(yīng)累及多個系統(tǒng)/器官，主要涉及血液系統(tǒng)、皮膚及其附件、全身系統(tǒng)。本研究中27例次除發(fā)熱外還伴隨其他癥狀，其中白細胞減少有12例，推測其機制為免疫調(diào)節(jié)或骨髓毒性[37]。萬古霉素致中性粒細胞減少出現(xiàn)時間為用藥7天后，大部分出現(xiàn)在用藥20天[37]，停藥后可快速恢復(fù)，為可逆性不良反應(yīng)。使用萬古霉素過程中需監(jiān)測血常規(guī)，特別是用藥療程較長的患者。發(fā)熱伴皮膚反應(yīng)的報告僅占17.07%，但沒有皮膚反應(yīng)時不能完全排除藥物熱的診斷[2]。

3.3 藥物熱治療

當明確診斷為藥物熱時，最直接有效的治療是停用致熱藥物，選用替代藥物。肺部感染和皮膚軟組織感染可選用利奈唑胺；血流感染和感染性心內(nèi)膜炎可選用達托霉素[37]。有文獻報道了使用萬古霉素出現(xiàn)發(fā)熱合并皮疹和中性粒細胞減少表現(xiàn)的患者對替考拉寧的耐受性[34]。有10%的患者使用萬古霉素后出現(xiàn)發(fā)熱合并皮疹或中性粒細胞減少的臨床癥狀，其中半數(shù)患者改用替考拉寧后仍出現(xiàn)中性粒細胞減少的癥狀。該研究結(jié)果提示，使用萬古霉素僅出現(xiàn)發(fā)熱者可選用替考拉寧，出現(xiàn)中性粒細胞減少者慎選用替考拉寧。

4 小結(jié)

藥物熱臨床特點不明顯，并且缺乏統(tǒng)一的判斷標準。特別是萬古霉素用于抗感染治療時，感染本身可致發(fā)熱，萬古霉素致藥物熱不易診斷，聯(lián)合用藥增加患者負擔。藥師和臨床醫(yī)師應(yīng)警惕藥物熱，做好用藥監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)診療過程中出現(xiàn)的藥物熱。