段虹飛，孫 俊，馬培志

(河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000)

貧血是非透析慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的常見并發(fā)癥，近50%的5期CKD患者有貧血癥狀。隨著患者腎功能的減退，貧血發(fā)病率也越來(lái)越高[1-2]。貧血的嚴(yán)重程度與心血管疾病和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[3-4]。目前CKD相關(guān)貧血的治療主要包括口服或靜脈補(bǔ)鐵、靜脈或皮下注射紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis-stimulating agents，ESAs)以及紅細(xì)胞(red blood cells，RBCs)成份輸血治療[5]。研究表明，CKD患者常伴有鐵缺乏和炎癥，影響重組人促紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)治療腎性貧血的效果，且外源性注射rhEPO可增加靜脈血栓、腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)、心肌梗死、卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)[6-9]。腎性貧血需要更安全、更簡(jiǎn)單的治療方法。2018年底，我國(guó)批準(zhǔn)上市了一種治療腎性貧血的新藥——羅沙司他。羅沙司他是一種低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)，可調(diào)節(jié)HIF靶基因-促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)和優(yōu)化鐵利用的基因，促進(jìn)內(nèi)源性EPO的生成，改善鐵的利用和吸收，降低鐵調(diào)素，從而治療腎性貧血[10-11]。由于羅沙司他上市時(shí)間較短，截至2021年3月僅檢索到1篇關(guān)于羅沙司他藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)[12]。該研究采用的樣本人群來(lái)源于meta分析，存在著治療周期較短(8周)的不足。近期發(fā)表的ALPS試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，用以評(píng)估羅沙司他與安慰劑治療非透析CKD患者的有效性及安全性[13]。該研究試驗(yàn)周期長(zhǎng)(為期104周)，入組594例受試者，樣本量大，試驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。本研究擬采用ALPS試驗(yàn)樣本人群，構(gòu)建Markov模型，探討羅沙司他治療非透析CKD患者貧血的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，以期為選擇優(yōu)化藥物治療方案提供依據(jù)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究對(duì)象來(lái)源于ALPS研究的樣本人群[13]。在該研究中，患者年齡≥18歲，血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)含量≤10 g/dl，已被診斷為CKD 3、4或5期且未透析，共計(jì)594例。

1.2 研究方法

1.2.1構(gòu)建Markov分析模型

根據(jù)腎性貧血自然病程的轉(zhuǎn)歸并參考國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)研究文獻(xiàn)[12]，結(jié)合狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率的可獲得性，本研究將非透析CKD貧血患者的狀態(tài)設(shè)立為Hb<10 g/dl、Hb(10～12) g/dl和死亡，其中死亡為吸收狀態(tài)。采用Treeage Software公司開發(fā)的Treeage Pro 2011軟件構(gòu)建模型。Markov模型的周期長(zhǎng)度設(shè)定為3個(gè)月[14-16],模型循環(huán)次數(shù)設(shè)為20[17]。3個(gè)狀態(tài)間可能存在的相互轉(zhuǎn)換見圖1。

圖1 Markov模型各狀態(tài)轉(zhuǎn)換圖

1.2.2確定Markov模型參數(shù)

1.2.2.1 成本參數(shù)

本研究的成本僅考慮直接醫(yī)療費(fèi)用，包括藥品費(fèi)用、常規(guī)血液生化檢查費(fèi)用和輸血費(fèi)用。羅沙司他參考醫(yī)保談判價(jià)格，規(guī)格為每粒50 mg，95.5元/粒；規(guī)格為每粒20 mg，47.4元/粒。非透析CKD患者需口服羅沙司他，每周3次(tiw)，每次70 mg(患者體重為40～60 kg)或100 mg(患者體重≥60 kg)。以每次70 mg計(jì)算成本，并進(jìn)行50～120 mg范圍的單因素敏感度分析。常規(guī)血液生化檢查費(fèi)用來(lái)源于河南省某三甲醫(yī)院門診病例系統(tǒng)內(nèi)非透析CKD患者檢查費(fèi)用，輸血費(fèi)用及不同狀態(tài)需要輸血的概率來(lái)源于文獻(xiàn)[18]。兩方案各狀態(tài)成本信息見表1。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南指出，如果治療時(shí)間超過(guò)一年，則應(yīng)該對(duì)成本進(jìn)行貼現(xiàn)。本研究由于時(shí)間較長(zhǎng)，采用3.5%的貼現(xiàn)率對(duì)成本和效用進(jìn)行貼現(xiàn)。

表1 2種方案各狀態(tài)成本費(fèi)用 元

使用羅沙司他和安慰劑的輸血概率分別為0.02和0.18

1.2.2.2 健康效用值

本研究健康效用值來(lái)源于CRIOS研究[19]。該研究共納入2295例患者，其中1186例完成了腎病生命質(zhì)量簡(jiǎn)表(kidney disease quality of life short forms，KDQ of L-SF)問卷調(diào)查。問卷包括36個(gè)通用項(xiàng)目和43個(gè)腎臟疾病特定問題。根據(jù)問卷調(diào)查結(jié)果統(tǒng)計(jì)得出不同健康狀態(tài)下效用值，見表2。

表2 各狀態(tài)健康效用值

1.2.2.3 狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率

狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率根據(jù)ALPS研究結(jié)果推算。轉(zhuǎn)移概率的計(jì)算通過(guò)以下公式：r=-[In(1-P1)]/t1；P2=1-exp(-rt2)。其中，P1為ALPS研究中的事件發(fā)生率，t1為ALPS研究周期(24周)，t2為本模型周期(12周)，P2為狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率(見表3)。不同狀態(tài)到死亡的轉(zhuǎn)移概率來(lái)源于文獻(xiàn)[20]。

表3 非透析CKD患者狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率

1.2.2.4 閾值標(biāo)準(zhǔn)

增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER，ΔC/ΔE)為增量成本/增量健康產(chǎn)出，評(píng)價(jià)每多獲得單位效果所需支付的成本，用于多種方案的最終決策。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization，WHO)關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見：ICER<人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product，GDP)，增加的成本完全值得；人均GDP3倍人均GDP，增加的成本不值得，不具有成本效果[21]。本研究采用3倍人均GDP作為成本-效用閾值，國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)顯示，2020年我國(guó)人均GDP為72 447元[22]，即閾值標(biāo)準(zhǔn)和支付意愿(willingness to pay，WTP)為217 341元。

2 結(jié)果

2.1 成本-效用分析

本研究采用質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year，QALY)作為患者健康指標(biāo)，以醫(yī)療費(fèi)用為研究成本，以3.5%為貼現(xiàn)率，基于Markov模型進(jìn)行成本-效用分析。結(jié)果顯示，羅沙司他治療組的總治療成本為75 710.93元，安慰劑對(duì)照組的總治療成本為9972.88元；使用羅沙司他的患者可獲得的QALY為9.37，使用安慰劑的患者可獲得的QALY為8.67(見圖2和表4)；本研究ICER為93 911.5元/QALY，小于3倍人均GDP，所以增加的成本可以接受。該結(jié)果表明，在我國(guó)整體經(jīng)濟(jì)水平下，羅沙司他治療非透析CKD患者貧血具有一定的成本-效用優(yōu)勢(shì)。

圖2 2種方案的成本-效用分析

表4 2種方案的成本-效用分析

2.2 單因素敏感度分析

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究涉及到成本、健康效用值、轉(zhuǎn)移概率、循環(huán)次數(shù)等諸多參數(shù)的設(shè)定，所以不確定性存在于經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)過(guò)程的每個(gè)階段。為了使本研究結(jié)果更具穩(wěn)定性，對(duì)Markov模型中的參數(shù)進(jìn)行單因素敏感度分析，轉(zhuǎn)移概率參數(shù)、效用值參數(shù)的取值范圍進(jìn)行±20%浮動(dòng)調(diào)整，貼現(xiàn)率進(jìn)行0～8%的調(diào)整，服藥劑量在50～120 mg調(diào)整，以探究模型參數(shù)變化對(duì)最終結(jié)果ICER的影響，參數(shù)變化對(duì)結(jié)果的影響見圖3。

應(yīng)用Monte Carlo模擬方法，對(duì)成本、健康效用值、轉(zhuǎn)移概率這3種參數(shù)在不同概率下進(jìn)行了1000次的模擬取樣，健康效用值選取β參數(shù)，成本選取正態(tài)分布，轉(zhuǎn)移概率選取正態(tài)分布，進(jìn)一步進(jìn)行概率敏感性分析(probabilistic sensitivity analysis，PSA)。概率敏感性分析的成本-效用可接受曲線見圖4。結(jié)果表明，本模型分析結(jié)果較為穩(wěn)定，且在WTP為217 341元/QALY時(shí)，羅沙司他具有經(jīng)濟(jì)性的概率為100%。

圖4 成本-效用可接受曲線

3 討論

CKD已經(jīng)成為我國(guó)的一個(gè)重要公共健康問題。我國(guó)約有1.2億CKD患者，患病率高達(dá)10.8%[23]，而貧血是CKD患者最常見的并發(fā)癥之一。腎性貧血會(huì)降低CKD患者的生活質(zhì)量，增加心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)。在目前的醫(yī)療環(huán)境下，由于傳統(tǒng)的rhEPO注射給藥存在易增加多種風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生不良反應(yīng)等方面的問題，尚有大量的非透析CKD貧血患者未接受貧血方面的治療[24-25]。羅沙司他在腎性貧血的治療領(lǐng)域引起極大關(guān)注，但其價(jià)格較為昂貴。為避免醫(yī)療費(fèi)用過(guò)高所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究對(duì)羅沙司他的成本-效用進(jìn)行分析評(píng)估，將有助于臨床決策，為腎性貧血治療提供依據(jù)。

本研究結(jié)果表明，與安慰劑對(duì)照組相比，非透析CKD患者貧血治療中使用羅沙司他可提高患者的健康效益(ΔE>0)，同時(shí)也增加了治療成本(ΔC>0)。但I(xiàn)CER分析顯示，在我國(guó)目前的經(jīng)濟(jì)環(huán)境下，使用羅沙司他具有可接受的成本-效用優(yōu)勢(shì)。

本研究尚具有一定局限性。首先，根據(jù)傳統(tǒng)治療方案，將羅沙司他治療組與rhEPO治療組進(jìn)行比較是更為合理的評(píng)價(jià)方向，而本研究中選擇了安慰劑作為對(duì)照。這是由于目前發(fā)表的羅沙司他與rhEPO臨床對(duì)照研究均針對(duì)透析CKD患者開展[26-29]，我國(guó)大量的非透析CKD貧血患者仍處于未治療狀態(tài)，即使如此，將安慰劑與羅沙司他比較仍具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。其次，我國(guó)缺乏CKD患者相關(guān)的大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，本研究的研究對(duì)象與模型狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率均來(lái)源于日本ALPS臨床試驗(yàn)，健康效用值來(lái)源于國(guó)外文獻(xiàn)。由于我國(guó)人群與外國(guó)人群存在一定人種差異，因此相關(guān)事件的實(shí)際發(fā)生率和健康效用值會(huì)存在一定偏差。

綜上所述，羅沙司他在治療非透析CKD患者貧血方面具有可接受的成本-效用優(yōu)勢(shì)，但由于具有一定的局限性，相關(guān)研究還有待深入。