高華杰，季蘇瓊，馬雪，畢抓勁，張清，楊夢(mèng)歌，卜碧濤

先天性肌病是一組臨床和遺傳異質(zhì)性肌肉疾病[1,2]，其臨床表現(xiàn)為出生時(shí)或出生后肌張力低下、肌無力、先天性骨骼畸形，伴或不伴運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，可有心肌、呼吸肌及眼肌異常但較少見，病情相對(duì)穩(wěn)定或呈緩慢進(jìn)展[3-5]?，F(xiàn)報(bào)道1例先天性肌病并對(duì)相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)回顧。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，男，9歲7個(gè)月，主因“四肢無力9年余，加重伴右側(cè)肢體陣發(fā)性疼痛不適3天”于2017年3月28日入院?；颊咦杂字w肌力差，2歲時(shí)才能自行行走，伴明顯的行走不穩(wěn)，反復(fù)就醫(yī)。3歲時(shí)肌活檢結(jié)果提示先天性肌病可能，電鏡示脂質(zhì)沉積性肌病。給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善肌肉代謝等對(duì)癥支持治療，患者病情反復(fù)波動(dòng)-好轉(zhuǎn)。3天前無明顯誘因逐漸出現(xiàn)右側(cè)肢體陣發(fā)性疼痛，以右側(cè)肘關(guān)節(jié)及小腿為甚，伴右肘關(guān)節(jié)曲伸受限，左側(cè)手指間斷不自主呈爪形捏合，動(dòng)作笨拙，行走不利，易摔跤。既往史：患兒順產(chǎn)，自幼體弱，體型偏瘦，體力較同齡人差，智力發(fā)育尚可。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病接觸式史，否認(rèn)藥物及食物過敏史。家族史：父母近親婚配，弟弟無類似病史。

入院查體：神志清楚，吐詞清晰，雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，眼球活動(dòng)自如；行走不穩(wěn)，四肢肌力4級(jí)，肌張力減低，腱反射可，深淺感覺未見明顯異常，病理征（-）；頸軟、無抵抗，克氏征（-），Gower（+）。胸部、腹部查體未見明顯異常。入院前輔助檢查：2011年我院右側(cè)腓腸肌肌肉活檢：HE示肌纖維大小形態(tài)基本正常，未見壞死及再生，未見核內(nèi)移，未見異?？张莼虬w，未見炎癥細(xì)胞浸潤，未見小血管炎癥，結(jié)締組織增生不明顯；ATP未見群組，I型纖維占明顯優(yōu)勢(shì)，約70%～80%，II型纖維較少，大小形態(tài)基本正常，未見肯定萎縮纖維，見圖1。電鏡有串珠樣脂質(zhì)沉積。2011年外院查DMD基因未見異常。

圖1 患者右側(cè)腓腸肌肌肉活檢ATP酶染色（×100）

入院后輔助檢查：血常規(guī)、甲狀腺功能全套、甲狀腺免疫全套、葡萄糖、糖化血紅蛋白、凝血四項(xiàng)未見明顯異常。心梗三項(xiàng)：肌紅蛋白＞1200 ng/mL、肌酸激酶MB型同工酶＞300 ng/mL。生化全套（含血糖）：谷丙轉(zhuǎn)氨酶684 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶1479 U/L、肌酸激酶＞20000 U/L、乳酸脫氫酶＞1867 U/L。尿常規(guī)：茶色，紅細(xì)胞29.6/μL。心電圖：竇性心律，心電圖正常范圍。彩超心臟：心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及瓣膜活動(dòng)未見明顯異常，EF67%。磁共振-大、小腿平掃：雙側(cè)股二頭肌下段、雙側(cè)股直肌、雙小腿腓腸肌、比目魚肌、脛骨前肌、脛骨后肌、腓骨長短肌走行區(qū)異常信號(hào)，見圖2?？紤]診斷為先天性肌病。

圖2 患者大、小腿肌肉核磁影像（2017年4月）

為緩解患者疼痛癥狀，經(jīng)患者家屬同意后給予甲基強(qiáng)的松龍120 mg靜滴，1次/d，同時(shí)給予護(hù)胃、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣等對(duì)癥治療；患者及其父母、弟弟抽血查遺傳性肌病基因?；驒z測(cè)結(jié)果顯示：患者LPIN1基因c.357_358insCT純合突變，見圖3。第1次復(fù)查血心梗三項(xiàng)：肌紅蛋白57.3 ng/mL、肌酸激酶MB型同工酶7.9 ng/mL；生化全套（含血糖）：谷丙轉(zhuǎn)氨酶312 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶107 U/L、肌酸激酶1291 U/L、乳酸脫氫酶1413U/L。甲基強(qiáng)的松龍改60 mg靜滴，1次/d，余治療不變。第2次復(fù)查血心梗三項(xiàng)：肌紅蛋白34.8 ng/mL、肌酸激酶MB型同工酶4.5 ng/mL；生化全套（含血糖）：谷丙轉(zhuǎn)氨酶169 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶57 U/L、肌酸激酶261 U/L、乳酸脫氫酶751 U/L。激素由靜脈滴注改為強(qiáng)的松30 mg口服，1次/d，維持治療。激素治療后患者肌酸激酶水平顯著降低，疼痛癥狀明顯減輕。

圖3 患者家系遺傳性神經(jīng)肌肉病基因檢測(cè)（2017年6月）

1.2 方法

收集資料并分析。通過Pubmed數(shù)據(jù)庫，輸入關(guān)鍵詞“LPIN1”和“myopathy”或“Rhabdomyolysis”，收集所有相關(guān)文獻(xiàn)（檢索時(shí)間截止2021年03月15日），得到所有關(guān)于先天性肌病和LPIN1基因的相關(guān)病例報(bào)道。采用描述性統(tǒng)計(jì)對(duì)符合條件的所有病例從臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病理類型和基因結(jié)果進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

共檢索文獻(xiàn)31篇（不包含綜述）。共搜索到LPIN1基因相關(guān)肌病患者66例，91%為兒童，9%為成人（≥18歲）。所有患者均表現(xiàn)為橫紋肌溶解（肌酸激酶顯著增高、肌痛、血紅蛋白尿），15%的患者心肌受累（其中40%猝死），呼吸肌受累未見。14%患者做過病理檢查（其中57%為尸檢）。所有患者均做了基因檢測(cè)（其中純合突變占72%，雜合突變占28%）。

3 討論

先天性肌病是由遺傳決定的肌肉結(jié)構(gòu)蛋白缺陷引起的異質(zhì)性疾病[2]。患者發(fā)病年齡早，主要表現(xiàn)為肌張力水平低下、肢體無力，病情相對(duì)穩(wěn)定或呈緩慢進(jìn)展。發(fā)病率估計(jì)約為1∶25000[6]。先天性肌病患者肌肉核磁提示肢體近端骨骼肌脂肪化，以臀大肌、股直肌外的股四頭肌為重[2]。肌電圖呈肌源性損害或者正常。肌酸激酶水平通常正?；蛏摺８鶕?jù)肌肉活檢特征，先天性肌病通常分為5類：軸空性肌病、中心核肌病、桿狀體肌病、肌球蛋白儲(chǔ)積病和先天性肌纖維類型不均[1,7]。先天性肌病的診斷要點(diǎn)包括臨床評(píng)估（癥狀、體征、詳細(xì)的家族史），肌肉核磁檢查，血清肌酸激酶測(cè)定，肌電圖。但鑒于肌酸激酶水平通常正常或輕度升高，對(duì)于先天性肌病的診斷并不是特別有幫助，而肌電圖也可以是正常的。因此，肌肉活檢（包括組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和電子顯微鏡檢查）、基因檢測(cè)作為一種新興的檢查手段越來越多的應(yīng)用于臨床診斷。該病例患者表現(xiàn)為橫紋肌溶解（肌酸激酶顯著增高、肌痛、血紅蛋白尿癥）。橫紋肌溶解癥的病因可分為創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性因素[8-11]。其中，創(chuàng)傷性因素有運(yùn)動(dòng)過量、擠壓；非創(chuàng)傷性因素有藥物（他汀類、貝特類、中藥甘草制劑）、內(nèi)分泌疾?。ǖ外浹Y、糖尿病、原發(fā)性醛固酮增多癥、甲狀腺機(jī)能減退癥等）、中毒（食物、百草枯等毒物），其他原因如感染、遺傳性和自身免疫性疾病等[12,13]。

本次報(bào)告的患者自幼以肢體無力起病，此次發(fā)病伴有肌痛，茶色尿，肌酸激酶水平增高，神經(jīng)電生理提示肌源性損害，肌肉核磁示雙側(cè)大、小腿肌肉異常信號(hào)，考慮提示肌炎或肌病可能，肌肉活檢提示本患者考慮先天性肌病伴I型纖維優(yōu)勢(shì)，診斷為先天性肌病?；颊週PIN1基因c.357_358insCT純合突變（圖2），為常染色體隱性遺傳，主要臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性橫紋肌溶解、肌肉疼痛、肌無力等等[14]，與本例患者癥狀相符。因此推測(cè)，LPIN1基因c.357_358insCT純合變異可能為該受檢者的致病突變。其父親、母親、弟弟均在LPIN1基因上檢出c.357_358insCT雜合變異（圖2）；因此推測(cè)，患者在LPIN1基因c.357_358insCT純合變異分別遺傳自其父母（圖4）。人類LPIN1基因定位于2號(hào)染色體2p25.1處，基因長度為2672 bp，編碼890個(gè)氨基酸[15]。LPIN1基因最初是Langner在fld（fatty liver dystrophy）基因突變小鼠中發(fā)現(xiàn)的[16]，Zeharia等[17]認(rèn)為LPIN1的常染色體隱性突變是嚴(yán)重復(fù)發(fā)橫紋肌溶解的原因。LPIN1主要在骨骼肌和脂肪組織中表達(dá)[15,18,19]。LPIN1在肌肉中顯著表達(dá)，是一種依賴于Mg2+的磷脂酸磷酸水解酶，催化磷脂酸去磷酸化生成二酰甘油和無機(jī)磷酸鹽[20]。LPIN1突變會(huì)造成多種疾病，迄今為止已有48例患者共計(jì)46個(gè)LPIN1突變位點(diǎn)被報(bào)道，見圖5[21]。我們首次報(bào)告了LPIN1基因c.357_358insCT純合變異見于先天性肌病。

圖4 本例患者家系圖

圖5 LPIN1蛋白結(jié)構(gòu)及已報(bào)道的人類LPIN1突變位點(diǎn)[21]

幼年起病、橫紋肌溶解是該病例的主要特點(diǎn)。1例LPIN1基因純合突變的患者，只有母親為攜帶者，多次橫紋肌溶解發(fā)作糖皮質(zhì)激素（地塞米松）治療有效[22]。這與糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用而且影響碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝有關(guān)。已報(bào)道的患者均有橫紋肌溶解表現(xiàn)，LPIN1病的預(yù)后差，有報(bào)道1/3的患者在橫紋肌溶解危象中死亡[23]。

目前還沒有可以治愈先天性肌病的方法，只能給予對(duì)癥治療[24,26]。如關(guān)節(jié)攣縮及脊柱側(cè)彎者給予矯形治療；吞咽障礙和喂養(yǎng)困難可予吞咽訓(xùn)練或鼻飼、甚至胃造瘺術(shù)以保證充足的營養(yǎng)支持；呼吸功能障礙者給予呼吸訓(xùn)練、肺部物理治療，必要時(shí)可給予機(jī)械通氣支持。因此，先天性肌病患者的治療需要多學(xué)科共同參與，如神經(jīng)科、康復(fù)醫(yī)學(xué)科、兒科、整形外科、神經(jīng)心理科等[25,26]?；蛟\斷將為患者家庭的遺傳咨詢提供幫助，明確的基因診斷可以通過產(chǎn)前診斷，降低下一胎及下一代患相同疾病的風(fēng)險(xiǎn)。目前先天性肌病尚無根治方法，但已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示基因替代治療將是單基因遺傳先天性肌病最具希望的治療措施[27]。