周世秋 高華 陳蓉

摘要：急性巨核細胞白血病（AMKL）以骨髓巨核細胞異常增殖為特點，是一種非常罕見的白血病。AMKL 的原始巨核細胞形態(tài)呈多形性，形態(tài)學特征不典型，缺乏統(tǒng)一的診斷標準。常見的基因重排包括RBM15-MKL1，CBF2T3-GLIS2，NUP98-KDM5A和KMT2A。臨床證實4歲以下兒童DS-AMKL，予減低劑量的髓系白血病化療方案，預后良好，臨床不推薦異基因造血干細胞移植及中樞放療。成年AMKL患者預后很差?；熗耆徑夂笮挟惢蛟煅杉毎浦?，部分AMKL患者可從中獲益，但復發(fā)率高，生存期短。目前AMKL尚無療效確切的靶向治療藥物。有研究表明，ANP32A在AMKL的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用，可能成為治療AMKL的理想靶點。

關鍵詞：急性巨核細胞白血病;唐氏綜合征相關髓系白血病;MICM診斷

【中圖分類號】R733.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）11-01

【病例報道】

1、病史

患者為72歲老年男性。反復乏力、納差，伴咳嗽、咳痰2個月?；疾∫詠?，體重減輕約5公斤。既往無冠心病、高血壓、糖尿病等慢性病史。

2、查體

生命體征平穩(wěn)，貧血貌，雙側腋窩可捫及淋巴結腫大，約2cm*2cm大小，活動可，質地韌，無觸痛;叩診心相對濁音界向左增大，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音;雙肺呼吸音減低，未聞及慢性干濕啰音。腹平坦，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及。雙下肢不腫。

3、常規(guī)生化檢驗

血常規(guī)：白細胞數(shù)目 5.39*10^9/l、中性粒細胞數(shù)目 2.71*10^9/l、紅細胞數(shù)目1.54*10^12/l、血紅蛋白 42g/l、血小板數(shù)目 4*10^9/l、網(wǎng)織紅細胞數(shù)目 0.002**10^12/l、異常細胞 8.00%。肝功能：乳酸脫氫酶 1134.10U/L，轉氨酶及蛋白正常;腎功能：尿素 13.53mmol/l、肌酐 135.00umol/l、內(nèi)生肌酐清除值 19.0ml/min、尿酸 452.70umol/l、β2-微量球蛋白 4.65mg/l。乙肝表面抗體及核心抗體陽性，丙肝、梅毒及HIV標志物陰性。

4、影像學檢查

胸部CT：慢性支氣管炎、肺氣腫征象;左肺上葉微小結節(jié)，多系肉芽腫;左肺上葉、右肺下葉條索影灶;多個胸椎壓縮性改變。

5、MICM診斷

外周血涂片：外周血白細胞隨機分類粒系86.00%，其中原粒16.00%，成熟階段粒細胞易見大小不均、核固縮、脫顆粒等現(xiàn)象;單核細胞3.00%，其中幼稚單核細胞2.00%。查見有核紅細胞，成熟紅細胞輕度大小不一;查見微巨核細胞。

綜合患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，臨床診斷考慮符合AMKL。

【文獻復習】

1、概述

急性巨核細胞白血病（AMKL）以骨髓巨核細胞異常增殖為特點，是一種非常罕見的白血病[1]。1985年AMKL被列入FBA血液系統(tǒng)惡性腫瘤分型系統(tǒng)中，并被命名為AML-M7。AMKL的發(fā)病年齡呈現(xiàn)明顯的兩級分化現(xiàn)象，一為成年人發(fā)病，另一發(fā)病高峰為1到3歲的兒童。AMKL是唐氏綜合癥（DS）患兒最常見的急性白血病類型。DS-AMKL患者預后良好，5年總生存率為80%，而非DS-AMKL患者預后差，即使予高強度化療，其生存率也僅為14%-34%。

2、形態(tài)及免疫學特征

骨髓中原始巨核細胞超過骨髓有核細胞的30%可診斷為AML-M7。AMKL 的原始巨核細胞形態(tài)呈多形性，形態(tài)學特征不典型，缺乏統(tǒng)一的診斷標準。需進行血小板過氧化物酶檢測或通過細胞免疫分型來鑒定原始巨核細胞，原始巨核細胞表面特征性免疫標記為CD61，CD42，CD41。抗血小板單克隆抗體CD41a 與CD61多表達于幼稚及分化較差的巨核細胞，而CD42b多表達于較成熟的巨核細胞，CD41a和CD61的特征性表達對AMKL有確診價值。因為血小板很容易黏附于原始細胞上，流式檢測時容易出現(xiàn)假陽性，因此胞漿CD41與CD61更具特異性及敏感性。另外，原始巨核細胞也特征性表達CD36。而細胞化學對M7的診斷價值有限，它通常應用于其他常見類型白血病的臨床診斷中。

3、分子生物學機制

DS-AMKL患者，其特征性分子生物學改變?yōu)镚ATA1突變，幾乎所有DS-AMKL病例中都發(fā)現(xiàn)了GATA1的體細胞突變[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，兒童非DS相關AMKL患者中也存在一些分子生物學改變，并且證實這些分子生物學改變與疾病的臨床預后相關。

4、治療現(xiàn)狀

臨床證實4歲以下兒童DS-AMKL，予減低劑量的髓系白血病化療方案，預后良好?？紤]到這部分患者復發(fā)率抵，化療效果良好，臨床上應警惕治療相關死亡，避免過度治療，且臨床不推薦異基因造血干細胞移植及中樞放療。

成年AMKL患者預后很差，生存時間短，中位生存期僅為5-10個月。數(shù)據(jù)顯示，AMKL患者的總體生存（OS）及無復發(fā)生存（RFS）率均明顯低于M0-M6（除去M3）患者，而累積復發(fā)率則明顯高于M0-M6（除去M3）患者，差異具有統(tǒng)計學意義。AML患者行HSCT治療，僅有AMKL是較差的預后因素。

目前AMKL尚無療效確切的靶向治療藥物。有研究指出，促進原始巨核細胞多倍體化，誘導原始巨核細胞分化是AMKL較好的治療策略。其體外實驗數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過ANP32基因沉默的6133/MPL W515L白血病細胞株能在沒有12-十四酸酯13-乙酸酯的前提下自發(fā)誘導巨核細胞分化，且表面CD41及CD42等成熟巨核細胞免疫標記的表達明顯升高，此數(shù)據(jù)也在其他多種AMKL細胞株中得到了重復性驗證。并且體外抑制ANP32A基因表達可以降低這些細胞在軟瓊脂中克隆形成的能力。同時體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)顯示，下調ANP32A的表達可以顯著破壞6133/MPL W515L白血病細胞株誘導小鼠AMKL發(fā)病的能力，提高實驗小鼠的存活率，差異具有顯著統(tǒng)計學意義。上述研究事實表明，ANP32A可能是AMKL細胞維持高度增殖和去分化能力的關鍵因素，在AMKL的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。因此ANP32A可能成為治療AMKL的理想靶點。

參考文獻：

[1]陳霞， 郭曄， 劉芳，等. 兒童急性淋巴細胞白血病繼發(fā)治療相關性急性巨核細胞白血病一例并文獻復習[J]. 白血病·淋巴瘤， 2020， 29（02）：107-111.