古誠 張林

克羅恩病屬于一種慢性炎癥疾病，病因復雜暫不明確，高發(fā)人群多為青年男性[1]。肛瘺由肛門直腸周圍的膿腫破潰引發(fā)，常見癥狀有周期性反復流膿、局部腫脹、硬結瘙癢等；臨床一般采取手術引流，但手術操作難度大，且難以愈合[2]。目前臨床多采用硫唑嘌呤治療克羅恩病肛瘺，其屬于一類免疫抑制劑，能有效降低克羅恩病患者術后復發(fā)率，但是單一使用對克羅恩病肛瘺手術患者的治療效果不顯著[3]。英夫利昔單抗是一類腫瘤壞死因子抑制劑，常被應用于強直性脊柱炎和潰瘍性結腸炎中，本研究思路是采用二者聯(lián)合治療的手段，彌補硫唑嘌呤單一治療的不足[4]。本研究旨在探究英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤治療克羅恩病肛瘺手術患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年12月-2020年2月本院進行醫(yī)治的62例克羅恩病肛瘺手術患者，納入標準：（1）符合文獻[5]《肛瘺診治中國專家共識（2020版）》中的相關診斷標準；（2）經術前局部檢查與盆腔核磁共振成像診斷確診；（3）行保留肛門括約肌掛線引流術。排除標準：（1）患有腸道惡性腫瘤；（2）凝血功能障礙；（3）合并心、肝、腎臟等器官功能不全；（4）近期使用免疫抑制劑。按隨機數字表法劃分為對照組（31例）和觀察組（31例）。對照組男22例，女9例；年齡20～45歲，平均（24.42±3.01）歲；發(fā)病時間3～22 d，平均（10.71±2.13）d；合并肛周病變24例；簡單分型[6]：單純型13例，復雜型18例；以瘺管和括約肌關系（Parks）分型[7]：括約肌間型10例，經括約肌型16例，括約肌上型5例；病變累及范圍：回結腸15例，結腸9例，回腸7例。觀察組男19例，女12例；年齡22～46歲，平均（27.31±4.11）歲；發(fā)病時間4～21 d，平均（8.43±2.14）d；合并肛周病變21例；簡單分型：單純型12例，復雜型19例；Parks分型：括約肌間型8例，經括約肌型17例，括約肌上型6例；病變累及范圍：回結腸13例，結腸10例，回腸8例?；颊咧檠芯坎⒑炇鹜鈺?。本研究經院內醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法

兩組均進行保留肛門括約肌的虛實結合掛線手術，術后常規(guī)使用抗生素。對照組于術后給予硫唑嘌呤片（天方藥業(yè)有限公司，國藥準字H41020362，規(guī)格：50 mg）口服，2.5 mg/（kg·次），1次/d。觀察組使用英夫利昔單抗（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20000426，規(guī)格：100 mg/支）靜脈滴注，術后第1天及術后2、6、14周，均2.5 mg/（kg·次），1次/d，術后14周后口服硫唑嘌呤片，2.5 mg/（kg·次），1次/d。兩組均以10周為1個周期，共治療4個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）臨床療效。療效判斷標準參照文獻[8]《克羅恩病外科治療的臨床實踐指南》，有效：治療后克羅恩病活動指數（CDAI）下降>70分[9]；緩解：CDAI<150分；復發(fā)：CDAI升高>70分?？傆行?有效率+緩解率。（2）免疫功能指標：兩組治療前后患者空腹時分別采靜脈血約3 ml，采用FACS Clibur型流式細胞儀對外周血CD4+、CD8+予以測定，并計算CD4+/CD8+。（3）炎性因子水平。采集的靜脈血以8 000 r/min離心12 min取上清，采用酶聯(lián)合免疫吸附檢測血清白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-12（IL-12）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 統(tǒng)計學處理

本研究數據采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療后觀察組臨床總有效率（90.32%）較對照組（67.74%）高（P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 免疫功能

治療后兩組外周血的CD4+和CD4+/CD8+水平均低于治療前，且觀察組低于對照組；外周血CD8+水平高于治療前，且觀察組高于對照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組免疫功能指標水平比較 （±s）

表2 兩組免疫功能指標水平比較 （±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

CD8+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=31） 46.71±2.15 43.15±3.14* 34.75±2.18 37.46±4.19* 1.29±0.27 1.13±0.21*觀察組（n=31） 46.72±2.11 40.05±2.07* 34.76±2.15 41.26±2.42* 1.30±0.25 1.02±0.19*t值 0.018 4.589 0.018 4.373 0.151 2.163 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別 CD4+（%）

2.3 炎性因子

治療后兩組血清IL-12和TNF-α水平均低于治療前，觀察組低于對照組；血清IL-10水平高于治療前，且觀察組高于對照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組炎性因子水平比較 [ng/L，（±s）]

表3 兩組炎性因子水平比較 [ng/L，（±s）]

*與本組治療前相比，P<0.05。

IL-12TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=31） 65.97±9.74 91.26±7.08* 117.81±29.44 94.91±15.79* 31.17±5.26 21.41±2.33*觀察組（n=31） 66.47±8.19 111.34±13.18* 128.55±27.09 71.15±8.74* 28.23±3.13 13.75±2.24*t值 0.219 7.473 1.495 7.330 2.674 13.195 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別 IL-10

3 討論

克羅恩病是一種對人體影響較大的疾病，目前其具體發(fā)病原因無法明確定義，臨床診斷較為困難，且若不及時采取治療，隨時會危及患者生命[10]。肛瘺是克羅恩病常見的肛周病變，屬于腸道一種特異的炎癥性疾病，約25%的克羅恩患者存在瘺管，外科治療以手術為主[11]。硫唑嘌呤是巰嘌呤的衍生物，經口服后可迅速、完全地被腸道吸收，轉化為具有免疫抑制作用的硫次黃嘌呤核苷酸，阻止抗原敏感淋巴轉化為母細胞，但副作用發(fā)生率高低不一，且單一使用對克羅恩肛瘺手術患者的治療效果不顯著[12]。

英夫利昔單抗屬于一種抗腫瘤壞死因子的人鼠嵌合的單克隆抗體，可通過拮抗TNF-α活性，抑制免疫細胞的直接細胞毒性并誘導T細胞凋亡，從而有利于修復腸黏膜屏障，抑制腸道炎癥反應，改善患者身體功能[13]。張峰睿等[14]研究證明，硫唑嘌呤能抑制腸壁免疫反應。本研究結果顯示，治療后觀察組外周血的CD4+和CD4+/CD8+水平低于對照組，且臨床總有效率、外周血CD8+水平高于對照組，表明英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤能有效調節(jié)患者的免疫功能，效果顯著?？肆_恩病肛瘺的引發(fā)、惡化和機體炎性因子水平變化密切相關，IL-10水平升高可降低抗原呈遞作用，抑制炎性因子的合成、激活和釋放，減輕患者腸道炎癥，使得腸道微環(huán)境得到改善，利于病情恢復；IL-12由激活的炎性細胞產生，通過誘導免疫細胞反應，破壞腸道屏障功能，其水平升高促進患者產生腸道炎癥反應，進而引發(fā)副結核分枝桿菌感染感染造成肛周病變；TNF-α由活化的單核-巨噬細胞及其他細胞生成，通過損傷腸道細胞，使機體處于高應激狀態(tài)，延長免疫炎性反應鏈，水平升高使病情惡化[15]。英夫利昔可與TNF-α結合形成穩(wěn)定的復合物，終止腫瘤因子的活化和信號傳導，降低血清TNF-α和IL-12水平，提高IL-10表達，改善患者腸道微環(huán)境，保障腸道屏障功能，發(fā)揮抑制炎癥反應和避免感染的作用，同時可有效調節(jié)患者的免疫功能情況[16]。由上述研究結果可知，相較于對照組，治療后觀察組患者血清IL-12和TNF-α水平降低，血清IL-10水平升高，提示英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤可降低機體炎性因子水平，緩解炎癥反應。

綜上，英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤可有效調節(jié)克羅恩病肛瘺手術患者的免疫功能，同時抑制體內炎癥發(fā)生，且臨床效果顯著，值得應用推廣。