張楊春，符金娟，蔡 琳

(四川省成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610000)

在急性心肌梗死發(fā)生后，無論是ST段抬高型心肌梗死還是非ST段抬高型心肌梗死患者，住院期間的心力衰竭發(fā)生率分別為13.6%和14.8%，1年后心力衰竭發(fā)生率分別為23.4%和25.4%，心肌梗死患者一旦進(jìn)展為心力衰竭，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍，因此，阻止或延緩心肌梗死進(jìn)展為心力衰竭尤為重要[1]。沙庫巴曲纈沙坦鈉[2](諾欣妥)是首個腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素受體結(jié)合而成的藥物，一方面,通過增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)起到改善心肌重塑、利尿排鈉作用；另一方面，通過纈沙坦抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統(tǒng)，達(dá)到減輕心臟負(fù)荷，舒張血管等作用，延緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。研究顯示，諾欣妥能顯著降低慢性心力衰竭患者的病死率和住院率，但其對急性心肌梗死后心力衰竭患者治療效果不明[3]。本研究就此問題，比較貝那普利、沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死患者介入治療后心力衰竭的效果。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年1月—2020年8月四川省成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的急性心肌梗死行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均為急性心肌梗死；②急性心肌梗死行PCI后，住院期間行心臟彩色超聲提示射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)<50%；③術(shù)后有心功能不全表現(xiàn)，N末端B型利鈉肽原(N-terminalpro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)>300 μg/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死未行PCI治療；②急性心肌梗死行PCI治療后，住院期間行心臟彩色超聲提示EF≥50%；③腎功能不全及嚴(yán)重肝功能不全患者；④有藥物使用禁忌證者，不能耐受藥物者。據(jù)臨床治療方法不同分為對照組(貝那普利)和觀察組(諾欣妥)，每組43例。2組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2方法 2組患者入院后均予以阿司匹林腸溶片及氯吡格雷片抗血小板凝集、克賽抗凝、阿托伐他汀調(diào)脂、倍他樂克緩釋片降低心肌氧耗損、硝酸酯制劑等。

對照組術(shù)后予以貝那普利(北京諾華有限公司；規(guī)格10用mg；批準(zhǔn)文號H2000029)10 mg,早晨口服1次。觀察組術(shù)后予以沙庫巴曲纈沙坦(諾欣妥,Novartis Pharma Schweiz AG；規(guī)格100 mg；批準(zhǔn)文號J20190002)50 mg,2次/d，據(jù)患者耐受情況，每2～4周調(diào)整劑量，直到靶劑量200 mg，2次/d。

1.3觀察指標(biāo) ①采用飛利浦IE elite心臟彩色超聲診斷儀，治療前和治療3個月后測定左心室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)、左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume,LVEDD)及左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular eject fraction，LVEF)，每搏輸出量(stroke volume，SV)等；②血清學(xué)生物炎癥因子變化，治療前和治療3個月后采集空腹靜脈血5 mL，分離血清，-70 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)和白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)，采用電化學(xué)發(fā)光法測定NT-proBNP；③藥物不良反應(yīng),包括高鉀血癥、低血壓及腎功能變化等，低血壓是指血壓低于90/60 mmHg,高鉀指血鉀>5.5 mmol/L，腎功能不全指肌酐>110 μmol/L；④預(yù)后及轉(zhuǎn)歸,再發(fā)心肌梗死、心力衰竭再住院率、發(fā)作室性心動過速或頻發(fā)室性期前收縮、心源性死亡；⑤治療3個月后進(jìn)行6 min步行實(shí)驗(yàn)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組心臟彩色超聲指標(biāo)比較 治療前，2組LVESV、LVEDD、LVEF、SV差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組LVESV、LVEDD低于治療前，LVEF、SV高于治療前，觀察組LVESV、LVEDD低于對照組，LVEF、SV高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組心臟彩色超聲指標(biāo)比較

2.22組血清炎癥因子及NT-proBNP水平比較 治療前，2組hs-CRP、IL-6、NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組hs-CRP、IL-6、NT-proBNP水平低于治療前，觀察組hs-CRP、IL-6、NT-proBNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血清學(xué)標(biāo)志物和NT-proBNP水平比較

2.32組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 隨訪3個月，觀察組發(fā)生低血壓1例(2.3%)、腎功能不全2例(4.6%)，對照組發(fā)生低血壓2例(4.6%)、腎功能不全3例(6.9%)。2組低血壓、腎功能不全不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.345、0.212，P=0.557、0.645)。

2.42組預(yù)后轉(zhuǎn)歸及6 min步行實(shí)驗(yàn)比較 2組再發(fā)心肌梗死、室性心動過速/頻發(fā)室性期前收縮、心源性猝死差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組心力衰竭再住院率低于對照組，6 min步行實(shí)驗(yàn)長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組預(yù)后轉(zhuǎn)歸及6 min步行實(shí)驗(yàn)比較

3 討 論

急性心肌梗死由于冠狀動脈內(nèi)血栓的阻塞，心肌細(xì)胞缺血缺氧,進(jìn)一步發(fā)生壞死，從而導(dǎo)致心肌功能障礙。即便接受介入治療，仍有30%患者出現(xiàn)心臟重構(gòu)(心室重構(gòu)是6個月時LVEDD較基線≥20%)，心臟重構(gòu)是發(fā)展為心肌梗死后心力衰竭的重要病理基礎(chǔ)[4]，需要對所有引起心力衰竭的危險(xiǎn)因素進(jìn)行良好管理，包括冠狀動脈缺血、心律失常、血壓監(jiān)測、血糖控制、血脂達(dá)標(biāo)等[5]。心肌缺血后，其心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)由于心肌缺血而發(fā)生損傷、能量缺失、神經(jīng)體液失衡、纖溶系統(tǒng)激活、IL-6等細(xì)胞因子表達(dá)引起免疫及炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致左心室重塑。心肌梗死由于冠狀動脈介入治療后，盡管區(qū)域和整體左心室功能自發(fā)恢復(fù)，但左心室重塑仍會發(fā)生，并且在較大的面積心肌梗死中尤為明顯。心肌梗死后慢性心力衰竭，需要綜合干預(yù)，全面管理，“金三角”治療方案是心力衰竭的預(yù)防與治療的主力[6]。但是，即使 “金三角”使用率近90%，難治心力衰竭患者1年內(nèi)死亡、心力衰竭再住院風(fēng)險(xiǎn)仍近20%[7]。除了RAAS和交感系統(tǒng)，利鈉肽系統(tǒng)在左心室重構(gòu)中也發(fā)揮著重要作用[8]。而沙庫巴曲纈沙坦，除抑制RAAS外，還抑制利鈉肽系統(tǒng)，擴(kuò)張血管，降低交感神經(jīng)活性，發(fā)揮著利鈉、利尿等作用，從而達(dá)到抑制心肌細(xì)胞肥大增生及心室重構(gòu)纖維化。Langenickel等[9]研究發(fā)現(xiàn)，與ACEI 相比，沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低心力衰竭患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，顯著改善癥狀與生活質(zhì)量。本研究亦證實(shí)在心肌梗死心力衰竭患者中，對比貝那普利，沙庫巴曲纈沙坦改善左心室心功能更加明顯，增加患者活動耐量，而不增加其不良反應(yīng)及心血管事件，因此，在標(biāo)準(zhǔn)有優(yōu)化藥物治療基礎(chǔ)上，早期使用沙庫巴曲纈沙坦可能使急性心肌梗死后心力衰竭患者獲益更大。

血漿NT-proBNP水平由于心肌損傷而引起心室壓力增加。但是，對其許多心力衰竭以外的疾病(如感染、炎癥性肺部疾病、癌癥等)也會導(dǎo)致其升高。NT-proBNP已被證實(shí)可預(yù)測心力衰竭患者的不良預(yù)后[10]。盡管有活性BNP在心力衰竭發(fā)作期間對心臟產(chǎn)生保護(hù)作用，但BNP或NT-proBNP的循環(huán)水平反映不穩(wěn)定血液動力學(xué)及神經(jīng)激素激活[11]。體內(nèi)缺乏有活性BNP可促進(jìn)心力衰竭的發(fā)作[12]，而使用重組BNP或腦啡肽酶抑制劑可增強(qiáng)BNP的效果有助于改善及預(yù)防心力衰竭發(fā)作[13]。本研究隨訪3個月，觀察組NT-proBNP水平下降更為明顯，活動耐量改善。

心力衰竭發(fā)生時是一種全身性炎癥反應(yīng)綜合征[14]，隨著疾病的進(jìn)展，心力衰竭患者循環(huán)中的炎癥生物標(biāo)志物水平升高[15]。心力衰竭患者的全身性炎癥可能由組織灌注不足和神經(jīng)激素激活引起，Buckley等[16]研究表明，促炎狀態(tài)可能有助于心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展，這種炎癥狀態(tài)不僅影響心肌本身功能，還會導(dǎo)致其他器官和組織功能障礙，從而帶來心力衰竭患者其他方面的并發(fā)癥，包括惡病質(zhì)和貧血[15]。心力衰竭患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6水平升高[17]，并隨著心力衰竭失代償而增加，可能導(dǎo)致更不好的結(jié)局。升高的hs-CRP、IL-6水平反映了心力衰竭中的炎癥和免疫失調(diào)[18]，并與缺血性心臟病心功能惡化和活動耐量下降密切有關(guān)[19-20]。本研究結(jié)果顯示，如果在心肌梗死后心力衰竭早期使用沙庫巴曲/纈沙坦治療，3個月后hs-CRP、IL-6水平降低。既往研究證實(shí)，在使用沙庫巴曲纈沙坦治療后，全身炎癥反應(yīng)也會減輕[21-22]。然而，尚無臨床實(shí)踐中對此進(jìn)行評估，因此，早期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦抑制炎癥反應(yīng)有利于改善心力衰竭患者預(yù)后。

綜上所述，急性心肌梗死后心力衰竭患者早期使用沙庫巴曲纈沙坦療效更佳，在抗炎、改善左心室重塑等方面更具優(yōu)勢，同時不增加不良反應(yīng)及心血管事件發(fā)生率。但需注意的是，本研究納入例數(shù)較少，可能研究結(jié)果存在誤差，故其療效及預(yù)后還需要進(jìn)一步論證。