鄧曉晴，王晶晶(綜述)，趙連梅，單保恩(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院科研中心，河北 石家莊 050011)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)是一種微需氧革蘭陰性桿菌，距胃上皮細(xì)胞表層 15 μm 以內(nèi)的胃腺體深處、口腔牙髓、食管黏膜和膽囊黏膜等均發(fā)現(xiàn)大量H.pylori定殖[1]。H.pylori已被確定為胃癌的Ⅰ級危險因素，世界近一半人口為感染者[2]。近年來的研究表明H.pylori不僅是消化系統(tǒng)疾病的重要致病因素之一，其感染還與胃外疾病如神經(jīng)和免疫系統(tǒng)疾病發(fā)展相關(guān)。因此，預(yù)防或根除H.pylori可延緩或抑制多種疾病的發(fā)展。現(xiàn)就H.pylori對神經(jīng)及免疫系統(tǒng)器官發(fā)育及其與微環(huán)境相互作用與疾病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性的最新研究進(jìn)行綜述，為本領(lǐng)域的研究提供參考。

1 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

研究報道，H.pylori及其分泌的毒素可能通過多種途徑進(jìn)入大腦。第一，通過口鼻嗅覺途徑進(jìn)入大腦[3]。第二，通過破壞血腦屏障循環(huán)單核細(xì)胞進(jìn)入大腦[4]。第三，通過胃腸道到大腦的快速逆行神經(jīng)通路進(jìn)入大腦，并且導(dǎo)致了神經(jīng)退化[5]。只有活動感染H.pylori才能誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，由于分子模擬即感染原或其他外源性物質(zhì)與自身蛋白抗原同源表位的共享機(jī)制，H.pylori與神經(jīng)系統(tǒng)成分發(fā)生交叉反應(yīng)，從而造成神經(jīng)組織的永久性破壞[6]。因此根除H.pylori感染可延遲中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展。

1.1帕金森綜合征(Parkinson′s disease,PD) PD是最為常見的神經(jīng)退行性疾病之一。PD 的主要病理變化是由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性和死亡。Huang等[7]在一項對臺灣健康保險數(shù)據(jù)(2000-2012年)的研究中評估了9 105例H.pylori感染病例和9 105例對照人群的感染傾向。在這項研究中，用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型評估發(fā)生PD的風(fēng)險。結(jié)果在H.pylori感染組中觀察到64例PD患者(1.7/1 000人年)，在對照組中觀察到25例PD患者(0.7/1 000人年)，H.pylori感染組患PD風(fēng)險明顯更高[危險比(hazard ratio,HR)：2.29，95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)：1.44～3.66]。McGee等[8]探索了H.pylori與PD之間可能的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)PD患者感染H.pylori的可能性是非PD患者的1.5～3倍，與H.pylori未根除的PD患者相比，H.pylori根除可改善PD患者的運(yùn)動功能。由此可見，H.pylori感染與PD患者的患病風(fēng)險及其癥狀的加重均相關(guān)。

H.pylori感染與PD發(fā)生和發(fā)展之間相互關(guān)聯(lián)的具體機(jī)制尚不清楚，但可能是多因素的。首先，H.pylori可能產(chǎn)生具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性的細(xì)菌因子。已知H.pylori會產(chǎn)生幾種毒素，例如細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白CagA和細(xì)胞空泡毒素VacA等。第二，H.pylori在胃中引發(fā)大量炎癥反應(yīng)，這種反應(yīng)可能會轉(zhuǎn)變成全身性疾病并穿過血腦屏障，從而導(dǎo)致PD發(fā)生和癥狀惡化。H.pylori誘導(dǎo)上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin-8，IL-8)、白細(xì)胞介素10(interleukin-10，IL-10)、白細(xì)胞介素13(interleukin-13，IL-13)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、類花生酸和急性期蛋白釋放并激活單核細(xì)胞，這可能導(dǎo)致血腦屏障破壞、小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)的破壞[9]。第三，H.pylori感染引起腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而影響了腸道的代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)。失調(diào)的腸道微生物群可能會導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的改變，而炎癥介質(zhì)是腦-腸軸相互作用的一部分信號因子，可能會導(dǎo)致PD的發(fā)生。還有一種可能性是H.pylori對PD 藥物左旋多巴的藥代動力學(xué)的控制，即使在未接受外源性左旋多巴的患者中也是如此。根除H.pylori可改善左旋多巴的吸收并改善運(yùn)動癥狀。據(jù)觀察，H.pylori黏附素能夠直接與左旋多巴結(jié)合，從而可能降低了左旋多巴治療 PD 的有效性[10]。

1.2肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE) HE是由于晚期肝病患者腦功能的生化紊亂而引起的神經(jīng)心理學(xué)綜合征，是肝硬化的常見并發(fā)癥，表現(xiàn)為復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知障礙和意識水平改變。Wijarnpreecha等[11]使用MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)綜述，報告H.pylori感染與HE之間相關(guān)性的研究。結(jié)果顯示與H.pylori未感染的患者相比，H.pylori陽性患者的HE合并比值比(odds ratio,OR)為1.73(95%CI：1.09～2.73)。這項研究表明H.pylori感染與HE患病風(fēng)險之間存在潛在的關(guān)聯(lián)。Abdel-Razik等[12]對558例肝硬化患者進(jìn)行了一項單中心前瞻性隊列先導(dǎo)研究，隨訪時間為1年。發(fā)現(xiàn)H.pylori陽性患者(48.4%)HE發(fā)生率增高(P均<0.05)。另外發(fā)現(xiàn)，H.pylori陽性患者的胃氨水平高于H.pylori陰性患者。綜合以上幾項研究可以發(fā)現(xiàn)，HE患者中H.pylori感染率較高，說明H.pylori感染與HE發(fā)生可能存在一定的關(guān)系。

H.pylori定居人類肝臟的機(jī)制尚不完全清楚?？偨Y(jié)最近幾年的研究結(jié)論，主要有以下幾點：第一，肝組織中H.pylori可能是通過門靜脈系統(tǒng)從胃中轉(zhuǎn)移到肝臟，特別是在慢性肝病的晚期，當(dāng)門靜脈高壓發(fā)生時氨水平升高是肝病的發(fā)病機(jī)制之一，H.pylori在血液中水解尿素變成氨的形式與胃腔融合，并迅速被吸收，從而引起HE的發(fā)生[13]。第二，H.pylori可能通過破壞血腦屏障促進(jìn)相關(guān)的前炎性和血管活性物質(zhì)的釋放，進(jìn)一步參與HE和HE后持續(xù)性認(rèn)知功能障礙的病理生理過程[9]。第三，H.pylori可能通過感染口腔-鼻嗅途徑或循環(huán)的單核細(xì)胞(由于自噬缺陷而被H.pylori感染)，從而通過破壞的血腦屏障進(jìn)入大腦，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。

1.3阿爾茲海默病(Alzheimers′disease，AD) AD俗稱老年癡呆，其臨床特征在于認(rèn)知和記憶功能下降、運(yùn)動和語言行為障礙以及生活能力減退等，病理學(xué)特征是腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑聚集和形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)，分別由淀粉樣β(Aβ)肽和高磷酸化tau組成。Beydoun等[14]在一項回顧性隊列研究中，測試了5 927例H.pylori血清陽性與AD發(fā)生的關(guān)系，以及與AD相關(guān)病死率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性H.pylori血清陽性與AD患者病死率呈正相關(guān)。Rezvani等[15]做了一項橫斷面研究，采用有針對性的抽樣方法，選擇18～60歲年齡組共140例胃腸道潰瘍的患者參與研究。140例受試者中，男性41例(29.3%)，女性99例(70.7%)，其中84例(60%)感染了H.pylori(血清陽性)，56例(40%)未感染(血清陰性)。用獨立t檢驗比較，H.pylori血清反應(yīng)陽性參與者與血清反應(yīng)陰性患者的記憶得分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.01)。此外，執(zhí)行功能測試顯示，20～50歲和50歲以上兩個年齡段的血清陽性個體的執(zhí)行功能差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這項研究的結(jié)果表明，H.pylori感染可能導(dǎo)致AD患者記憶功能障礙進(jìn)一步加重，同時，這種感染也破壞了50 歲以上人群的執(zhí)行功能障礙，而記憶功能下降和執(zhí)行障礙正是AD的顯著特征。由此看來，H.pylori能夠加重AD患者的癥狀。

H.pylori感染與AD的相關(guān)性有如下幾種推測。首先，H.pylori可能會通過口鼻-嗅覺途徑和(或)循環(huán)進(jìn)入大腦，觸發(fā)神經(jīng)變性[3]?？诒切嵊X系統(tǒng)是細(xì)菌病原體進(jìn)入大腦的直接門戶，而嗅覺系統(tǒng)功能障礙會導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。由于口腔是H.pylori的主要或永久性儲庫，鼻分泌物中也可能存在H.pylori，因此，H.pylori可能通過口腔-鼻-嗅覺途徑進(jìn)入大腦，從而導(dǎo)致AD 的發(fā)展。第二，H.pylori激活炎性因子的釋放，包括細(xì)胞因子、急性期蛋白(如纖維蛋白原、C 反應(yīng)蛋白)和類二十烷酸(如白三烯和前列腺素)，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡以及損害。第三，H.pylori還通過增加內(nèi)皮素1(endothelin-1)、一氧化氮和誘導(dǎo)型一氧化氮(inducible，NO)的水平而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程的加速，這促進(jìn)了包括 AD 在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展[16]。第四，H.pylori胃炎影響必需的微量營養(yǎng)素(例如維生素 B12 和鐵)的吸收，例如維生素 B12 缺乏癥導(dǎo)致高半胱氨酸濃度升高，從而引起血管和內(nèi)皮損傷以及癡呆[17]等。

2 免疫系統(tǒng)疾病

H.pylori是一種常見的細(xì)菌感染因子，已進(jìn)化出多種影響宿主免疫反應(yīng)的方式，并與許多免疫失調(diào)的疾病有關(guān)，例如系統(tǒng)性硬化癥(systemic scleroderma,SSc)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)和免疫性血小板減少性紫癜(immune thrombocytopenic purpura，ITP)。首先，研究人員發(fā)現(xiàn)，慢性H.pylori感染與血清C反應(yīng)蛋白升高的風(fēng)險增加有關(guān)，C 反應(yīng)蛋白升高表明患者處于炎癥狀態(tài)。這種慢性炎癥可能會導(dǎo)致持續(xù)的抗原刺激，并引起全身性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起胃腸外疾病[18]。其次，也有研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori抗原的分子模擬激活了自身免疫性胃炎中的交叉反應(yīng)性T細(xì)胞，觸發(fā)IL-10和TGF-β的釋放，從而導(dǎo)致Treg細(xì)胞的增加和T細(xì)胞增殖抑制，造成免疫耐受性喪失，這是啟動抗原驅(qū)動的自身免疫的重要組成部分。當(dāng)然，更為詳細(xì)機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究來證實的。

2.1SSc SSc是一種復(fù)雜的自身免疫性結(jié)締組織病，其特征在于皮膚和器官纖維化以及血管變化和特定自身抗體的出現(xiàn)。該病多發(fā)于女性。在過去的20年中，越來越多的證據(jù)表明細(xì)菌感染是SSc的病因之一。研究報道SSc患者的H.pylori感染率高于健康人。例如，Yong等[19]對MEDLINE和EMBASE數(shù)據(jù)庫，從1996年至2018年2月的1 446例受試者的8項觀察研究中提取了數(shù)據(jù)進(jìn)行分析研究，評估SSc患者的H.pylori感染情況。使用隨機(jī)效應(yīng)Meta分析計算H.pylori感染。匯總結(jié)果表明，與健康對照組比較，SSc患者H.pylori感染增加(OR=2.10；95%CI：1.57～2.82，P<0.01)。該發(fā)現(xiàn)提示H.pylori感染會引起異常的免疫級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致SSc的發(fā)生。綜上所述，H.pylori的感染與SSc進(jìn)展呈正相關(guān)。

SSc的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。El等[20]進(jìn)行的一項研究表明，白細(xì)胞介素17F(interleukin 17F，IL-17F)CT基因型和C等位基因可能與人群對SSc的易感性有關(guān)，其原因是性別相關(guān)的機(jī)制導(dǎo)致了女性的獨特易感性。SSc 患者中特異性自身抗體的產(chǎn)生是分子模擬引起的抗原驅(qū)動反應(yīng)的結(jié)果。分子模擬作為自身免疫疾病的一種機(jī)制[21]，可以解釋 SSc 患者抗病毒蛋白抗體的致病性。通過與整聯(lián)蛋白α3β1和α6β1NAG蛋白復(fù)合物的相互作用，針對病毒的自身反應(yīng)性抗體可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。內(nèi)皮損傷是SSc 發(fā)病機(jī)制的首要因素。SSc 患者更容易受到H.pylori感染，原因是由于胃腸蠕動受阻，這也是 SSc 患者最明顯的臨床現(xiàn)象之一。

以上研究表明，H.pylori的感染與SSc的發(fā)病進(jìn)展成正相關(guān)，但其誘導(dǎo)SSc進(jìn)展的機(jī)制目前尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究來探討。

2.2SLE SLE是一種常見的自身免疫疾病，其特征在于機(jī)體對胚胎期接觸過的自身抗原呈現(xiàn)的天然耐受性的喪失，以及核自身抗原和免疫復(fù)合物的形成，導(dǎo)致多個器官的炎癥。流行病學(xué)研究表明，H.pylori血清反應(yīng)性與 SLE 發(fā)生有關(guān)。最近的研究表明，局部H.pylori引發(fā)的胃炎可引起全身性炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)某些狼瘡患者的狼瘡進(jìn)展。Mendoza-Pinto等[22]選擇118例成年 SLE 患者進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查和活組織檢查(胃竇和體)檢查胃十二指腸病變。在所有參與者的糞便樣本中，使用基于免疫層析膜的擴(kuò)增法檢測H.pylori抗原。結(jié)果顯示SLE患者的H.pylori感染率為 39%，胃糜爛較多見。Wu等[23]從國家保險研究數(shù)據(jù)庫的縱向健康保險研究數(shù)據(jù)庫中確定了2000—2013年間41 651例H.pylori感染患者和83 302例匹配的對照，將性別、年齡、合并癥和就診次數(shù)通過傾向評分分析以1∶2的比例進(jìn)行匹配，通過多次Cox回歸計算SLE的調(diào)整后危險比，進(jìn)行敏感性測試和分層分析，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染與SLE患病風(fēng)險增加有關(guān)，尤其是年齡<30歲的女性患者。以上幾項研究證實，H.pylori促進(jìn)了SLE的疾病進(jìn)展。

H.pylori導(dǎo)致SLE的發(fā)病原因可能是由于H.pylori感染引起的慢性炎癥和免疫失調(diào)。病原菌可以破壞腸道屏障引發(fā)SLE。H.pylori引起的胃組織潰瘍與IL-33等炎性分子的增加有關(guān)[24]，IL-33可能是一種經(jīng)典的細(xì)胞因子或轉(zhuǎn)錄因子，這可能會改變免疫系統(tǒng)，以恢復(fù)上皮細(xì)胞的動態(tài)平衡。此外，IL-33在自身免疫性疾病的發(fā)展中有潛在的作用，據(jù)報道IL-33/ST2軸誘導(dǎo)涉及Th1和Th17細(xì)胞的自身免疫。H.pylori CagA和人Hsp60的氨基酸序列與IL-33之間存在同源性。假設(shè)宿主Hsp60和IL-33都可以被H.pylori CagA陽性菌株感染刺激的抗體靶向，可能會影響胃炎癥反應(yīng)。特定的記憶細(xì)胞長期暴露在這些H.pylori代謝物中將被持續(xù)誘導(dǎo)和轉(zhuǎn)化為效應(yīng)淋巴細(xì)胞，可能與自身免疫介導(dǎo)的組織破壞有關(guān)。腸道滲漏可能是自身免疫性疾病的危險信號[25]。已證明H.pylori能夠通過重新分布緊密連接蛋白ZO-1直接增強(qiáng)上皮的通透性。從理論上講，H.pylori感染可能通過引起胃和(或)腸道通透性的改變或通過誘導(dǎo)免疫紊亂導(dǎo)致自身免疫紊亂，在SLE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

以上研究表明，H.pylori感染引起的慢性炎癥和免疫失調(diào)能夠促進(jìn)SLE的進(jìn)展。

2.3ITP ITP是一種以分離的血小板減少癥為特征的自身免疫性疾病。其特征在于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中自身抗體介導(dǎo)的血小板破壞和(或)骨髓中巨核細(xì)胞的異常成熟。Lee等[26]研究評估了根除H.pylori單一療法對ITP患者血小板計數(shù)恢復(fù)的長期效果，61例ITP患者H.pylori根除后1年，根除組、持續(xù)感染組和未感染組血小板計數(shù)分別為基線的2.78倍、1.36倍和1.33倍(P=0.016)。Wu等[27]在一項基于人群的943例全國性研究中發(fā)現(xiàn)患有H.pylori感染的人感染 ITP的風(fēng)險會增加，這些研究表明H.pylori與ITP的發(fā)病有關(guān)。

根據(jù)報道，H.pylori在ITP中的作用機(jī)制包括分子模擬、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞數(shù)量增加、單核細(xì)胞吞噬活性的干擾以及宿主對H.pylori毒力因子的免疫反應(yīng)。H.pylori編碼的CagA基因位于細(xì)胞毒素抗原致病島(Cag PAI)上末端基因的40kb簇中，它與CagA蛋白一起編碼Ⅳ型分泌系統(tǒng)(type IV secretion system,T4SS)。T4SS充當(dāng)將CagA蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到宿主胃上皮細(xì)胞中的媒介，一旦在胃上皮細(xì)胞內(nèi)被磷酸化，CagA蛋白就會通過誘導(dǎo)IL-8在宿主中引起宿主全身免疫應(yīng)答[28]。在胃上皮細(xì)胞中，磷酸化的CagA激活了真核磷酸酶(eukaryotic phosphatase-2，SHP-2)以及MAPK家族成員ERK，可導(dǎo)致上皮細(xì)胞信號傳導(dǎo)和生長因子刺激。CagA蛋白具有高度抗原性，誘導(dǎo)抗CagA抗體的產(chǎn)生。提示在CagA和血小板相關(guān)IgG(platelet-associated IgG，PAIgG)之間存在分子模擬?？笴agA抗體與GPⅡb/Ⅲa血小板表面抗原發(fā)生交叉反應(yīng)，并導(dǎo)致宿主RES中免疫復(fù)合物形成加速和血小板清除[29]。另有研究提出，H.pylori結(jié)合的血管性假血友病因子(von Willebrand factor，vWF)與血小板糖蛋白(platelet glycoprotein Ib，GPIb)的相互作用，增強(qiáng)了宿主RES中的血小板活化和清除率。此外，H.pylori陽性患者的單核細(xì)胞顯示出低水平的抑制性Fc-γ受體ⅡB導(dǎo)致血小板吞噬作用增強(qiáng)，從而支持吞噬擾動理論的增加。成功消除H.pylori后，抑制性Fc-γ受體IIB信號的上調(diào)進(jìn)一步支持了這一論點[30]。第二個最重要的毒力因子是VacA，它通過干擾T細(xì)胞受體IL-2途徑來抑制輔助T細(xì)胞的增殖。VacA與血小板上的多聚體蛋白1的結(jié)合可導(dǎo)致血小板活化和清除增強(qiáng)。

以上研究表明，H.pylori與ITP的發(fā)病有關(guān)，其作用機(jī)制包括分子模擬、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞數(shù)量增加、對單核細(xì)胞吞噬活性的干擾以及宿主對H.pylori毒力因子的免疫反應(yīng)。

3 總結(jié)與展望

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，科研水平的逐步提高，人們對于H.pylori的認(rèn)識也逐步深入。近年來，H.pylori感染作為胃外疾病發(fā)展過程中一個關(guān)鍵因素的潛在作用已被深入研究，越來越多的證據(jù)表明，H.pylori感染與神經(jīng)退行性疾病比如帕金森綜合征、肝性腦病、阿爾茲海默病等和自身免疫性疾病如SSc、SLE、ITP等疾病之間存在某種相關(guān)性，其機(jī)制涉及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、自身免疫、分子模擬等多個方面。但具體機(jī)制和內(nèi)部關(guān)聯(lián)關(guān)系仍不明確，需進(jìn)行進(jìn)一步的隨機(jī)、大樣本和前瞻性研究探索，同時應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的循證研究，以確認(rèn)H.pylori與胃外疾病的必然相關(guān)性。毋庸置疑，預(yù)防或根除H.pylori感染勢在必行，現(xiàn)階段聯(lián)合抗生素用藥是治療H.pylori的一線治療方案，但大量使用或者濫用抗生素可能會發(fā)生耐藥，這為根除H.pylori增加了一定的難度。與此同時，一些新的療法比如補(bǔ)充維生素等食物療法和H.pylori疫苗的研發(fā)都為H.pylori的預(yù)防或根除提供了新的思路，為H.pylori相關(guān)疾病的預(yù)防、治療以及預(yù)后提供新的思路和更有效的方案，也為神經(jīng)和免疫系統(tǒng)疾病的治療提供了潛在的治療方法。