姚歡杰 王凱璇 崔振田 陸龍 郭文治

據(jù)統(tǒng)計開胸心臟術(shù)后大約有0.5%～6.8%患者會發(fā)生胸骨感染，嚴(yán)重者會累及切口深部的胸骨或胸骨后組織及縱膈筋膜，稱為深部胸骨感染(deep sternal wound infection,DSWI)[1,2]，其病死率可高達8%～45%[3,4]。外科清創(chuàng)加肌瓣轉(zhuǎn)移重建是這類患者的主要治療手段，然而這些患者由于長期處于感染狀態(tài)，全身麻醉后血管擴張加上手術(shù)清除壞死胸骨和組織時炎性介質(zhì)的釋放，術(shù)中常容易出現(xiàn)血管擴張性休克。而術(shù)中低血壓以及大量使用血管活性藥均會導(dǎo)致許多不良反應(yīng)[5,6]。文獻報道，發(fā)生血管擴張性休克的患者30天后死亡率可高達50%[7]。研究表明機體的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)參與了感染的進程和血壓的調(diào)節(jié)[8,9]，血管緊張素Ⅱ是其發(fā)揮作用的最主要激素，可以收縮血管、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、增加心肌收縮力、促進醛固酮和加壓素的分泌及抗尿鈉排泄。2017年FDA批準(zhǔn)血管緊張素Ⅱ用于治療成人血管擴張性休克。本研究旨在研究術(shù)前血管緊張素Ⅱ值與這類患者術(shù)中低血壓的關(guān)系，將為減少此類患者術(shù)中低血壓及低血壓導(dǎo)致的各種并發(fā)癥提供重要參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年7月至2021年2月行胸壁病損清除術(shù)且年齡≥18歲、ASA≤Ⅲ級、心功能≤3級的Ⅱ、Ⅲ型胸骨感染患者21例，Ⅱ型常發(fā)生于術(shù)后1個月，存在疏松結(jié)締組織炎、縱隔化膿及骨髓炎；Ⅲ型發(fā)生在術(shù)后的數(shù)月甚至數(shù)年，常表現(xiàn)為慢性竇道形成和局部疏松結(jié)締組織炎[10]。排除標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型切口淺表感染患者；合并腎性高血壓；冠脈搭橋術(shù)后仍存在心絞痛癥狀的患者；合并其他嚴(yán)重疾病，ASA>Ⅲ級、心功能>3級，EF<50%的患者。

1.2 麻醉方法 患者入手術(shù)室后監(jiān)測血壓、心率、脈搏血氧飽和度、腦電雙頻指數(shù)；在局麻下行橈動脈穿刺置管，監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓后進行麻醉誘導(dǎo)。誘導(dǎo)：咪達唑侖0.04 mg/kg，丙泊酚1.5 mg/kg，依托咪酯0.2 mg/kg,順式阿曲庫銨0.3 mg/kg,舒芬太尼0.4 μg/kg。氣管插管后丙泊酚4～12 mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.2～0.4 μg·kg-1·min-1持續(xù)泵注聯(lián)合1%七氟烷靜吸復(fù)合維持麻醉。術(shù)中根據(jù)目標(biāo)導(dǎo)向液體治療進行補液，晶體使用乳酸鈉林格，膠體使用萬汶。圍術(shù)期根據(jù)血壓水平使用血管活性藥。手術(shù)結(jié)束后拔管送回病房。

1.3 觀察指標(biāo) 全身麻醉后出現(xiàn)低血壓，收縮壓下降超過基礎(chǔ)值的20%或者MAP≤65 mm Hg，排除麻醉或手術(shù)因素并積極容量復(fù)蘇后，需持續(xù)給予血管活性藥才能維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，則被定義為由于長期慢性感染導(dǎo)致的術(shù)中低血壓(A組)，否則為B組。術(shù)中心血管不良事件(ACVE)包括：(1)血流動力學(xué)波動劇烈：與患者基礎(chǔ)血壓、心率相比術(shù)中血壓、心率升高或降低幅度超過基線水平的30%；(2)心肌缺血/梗死；(3)影響血流動力學(xué)的心律失常；(4)心力衰竭、心源性死亡。記錄術(shù)中發(fā)生低血壓的人數(shù)并分組，記錄誘導(dǎo)后(T1)、插管后5 min(T2)、清除壞死胸骨/肋軟骨/疏松結(jié)締組織時(T3)、手術(shù)結(jié)束時(T4)、拔管后5 min(T5)的MAP、CO、SVV；記錄術(shù)中ACVE的發(fā)生率，記錄術(shù)后并發(fā)癥包括但不限于ACVE、低血壓、再次感染、急性譫妄、術(shù)后30 d死亡等；入院時、術(shù)中1 h時以及術(shù)后感染控制后出院前1 d分別抽取靜脈血，測量術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后的ATⅡ值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 21例患者中有5例患者符合低血壓的定義，故A組5例，B組16例。A組的感染時長明顯短于B組(P<0.05)；其余資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料和術(shù)中情況比較

2.2 2組不同時間點血管緊張素Ⅱ值比較 B組中有1位患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后血管緊張素Ⅱ值分別為184.8 pg/ml、132.8 pg/ml、140.5 pg/ml，統(tǒng)計箱圖表明該患者的所有血管緊張素Ⅱ值均為極端值，查閱相關(guān)資料，發(fā)現(xiàn)其數(shù)值遠遠超出正常人血管緊張素Ⅱ值范圍，考慮到血管緊張素Ⅱ與血壓調(diào)節(jié)有關(guān)，該患者平時血壓較高在 160/80 mm Hg左右，但從未查明原因及治療過，可能因此導(dǎo)致其血管緊張素Ⅱ數(shù)值較高異常，故剔除該患者的一組數(shù)據(jù)。A組術(shù)前、術(shù)中的血管緊張素Ⅱ值均高于B組(P<0.05)；2組術(shù)后血管緊張素Ⅱ值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在A組中，術(shù)前血管緊張素Ⅱ值明顯高于術(shù)中及術(shù)后感染控制后的血管緊張素Ⅱ值(P<0.05)；B組術(shù)中與術(shù)前相比血管緊張素Ⅱ值下降(P<0.05)，術(shù)后與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 術(shù)中不同時間點的MAP、CO、SVV值比較 在T1、T2、T3時間點，A組的MAP明顯低于B組(P<0.05)；其他時間點無差異(P>0.05)。2組各時間點

表2 2組不同時間點的血管緊張素Ⅱ值比較

的CO、SVV指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同時間點MAP、CO、SVV比較

2.4 術(shù)中心血管不良事件發(fā)生率及術(shù)后不良事件比較 2組患者術(shù)中發(fā)生的ACVE主要包括血流動力學(xué)波動劇烈、心肌缺血，無其他嚴(yán)重心血管不良事件的發(fā)生。A組ACVE發(fā)生率高于對照組(P<0.05)。通過30天隨訪，2組無1人發(fā)生急性譫妄、嚴(yán)重低血壓和術(shù)后心血管不良事件；B組中有1例患者術(shù)后2周突發(fā)暈厥，為貧血導(dǎo)致，還有1例患者術(shù)后仍存在感染，進行二次清創(chuàng)手術(shù)。而A組均無不良反應(yīng)。見表4。

表4 2組心血管不良事件比較 例(%)

2.5 術(shù)前血管緊張素Ⅱ值對低血壓的預(yù)測 將組間比較有意義的客觀術(shù)前指標(biāo)血管緊張素Ⅱ值、感染時間為自變量納入二元Logistic回歸。結(jié)果表明術(shù)前血管緊張素Ⅱ值(OR=0.955，95%CI 0.876～1.042，P=0.298)、感染時間(OR=1.024，95%CI 0.995～1.054，P=0.108)不是低血壓的危險因素(P>0.05)。ROC分析結(jié)果顯示，術(shù)前血管緊張素Ⅱ值為57.6 pg/ml時，約登指數(shù)最大，其敏感性為100%，特異性為66.7%，AUC曲線下面積為0.827，表明診斷有一定的準(zhǔn)確性。見圖1。

3 討論

隨著近年來正中開胸心血管直視手術(shù)的逐漸普及，術(shù)后胸骨和縱隔感染的發(fā)病率也明顯增加，大多數(shù)患者常表現(xiàn)為Ⅱ型或Ⅲ型DSWI，這些患者圍術(shù)期死亡率大大增加[2]。手術(shù)清創(chuàng)是唯一治療手段，但手術(shù)中常常出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓甚至是血管擴張性休克。然而，手術(shù)室內(nèi)的低血壓，即使是一過性的也會導(dǎo)致不良的后果[11,12]。Walsh等[13]研究表明術(shù)中短時間的低血壓也與急性腎損傷、心肌損傷或心臟并發(fā)癥及病死率風(fēng)險顯著增加相關(guān)。對于因感染導(dǎo)致的血管擴張性休克患者，膿毒癥救治指南(SSC)推薦去甲腎上腺素為一線用藥[14]，但后來許多研究發(fā)現(xiàn)大劑量的使用兒茶酚胺類藥也會增加內(nèi)臟器官缺血壞死、增加心律失常的風(fēng)險[15]。因此，如何預(yù)防術(shù)中低血壓，減少血管活性藥的使用，改善預(yù)后尤為重要。

圖1 血管緊張素Ⅱ值與術(shù)中低血壓的ROC曲線

當(dāng)發(fā)生低血壓時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)會被激活[16]。血管緊張素Ⅱ是發(fā)揮作用的最主要激素，對動脈血壓的急、慢性調(diào)節(jié)均起著關(guān)鍵作用。在一項預(yù)實驗中發(fā)現(xiàn)，在兒茶酚胺類和加壓素治療的基礎(chǔ)上加入人血管緊張素Ⅱ可以增加血管擴張性休克患者的MAP，從而減少兒茶酚胺的用量[17]。2017年Khanna等[7]發(fā)表的血管緊張素Ⅱ治療高輸出量休克(ATHOS-3)3期試驗表明血管緊張素Ⅱ可顯著增加對高劑量兒茶酚胺類血管加壓藥無反應(yīng)的血管擴張性休克患者的血壓。血管緊張素Ⅱ在感染性休克患者體內(nèi)如何改變一直存在爭議，有研究認為，在膿毒癥期間，內(nèi)皮功能障礙會降低ACE活性，從而降低血管緊張素Ⅱ水平[18]。但也有研究表明，膿毒癥可能會導(dǎo)致RAAS的高表達促進血管緊張素Ⅱ分泌，血管緊張素Ⅱ可以促進促炎細胞因子和趨化因子的合成，加重炎癥反應(yīng)，增加活性氧的產(chǎn)生[8]。Kienbaum等[9]的研究顯示當(dāng)人體發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)會顯著激活來維持容量和血管張力。還有一些早期研究認為血管緊張素Ⅱ的表達水平可能因階段而異[19]。基于這些研究，可以考慮慢性DSWI患者體內(nèi)血管緊張素Ⅱ值可能也存在改變，故本研究采用前瞻性隊列研究的方法，研究ATII與DSWI患者之間的關(guān)系，探索其對術(shù)中低血壓的預(yù)警作用。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組患者術(shù)前血管緊張素Ⅱ值均在正常范圍內(nèi)，但低血壓患者的血管緊張素Ⅱ值明顯高于對照組，且其感染時長大部分在3個月以內(nèi)，明顯短于對照組，這可能表明在慢性感染的早期，機體RAAS處于激活的狀態(tài)，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平偏高。而Bucher等[20]發(fā)現(xiàn)在膿毒癥模型中，腎上腺ATR的表達水平較低，使血管緊張素Ⅱ?qū)δI上腺的刺激減低，從而導(dǎo)致兒茶酚胺的釋放減少，誘發(fā)了敗血癥休克?；谶@些研究，或許可以解釋血管緊張素Ⅱ值較高患者為何容易出現(xiàn)低血壓。原因可能為低血壓組患者體內(nèi)ATR受體表達降低，機體對血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)性和敏感性降低，因此機體需要更高的血管緊張素Ⅱ水平與其結(jié)合來維持容量和血管張力，使血壓維持在正常范圍。同時，麻醉藥物可抑制RAAS的激活[21]，麻醉后，機體激活的RAAS被抑制，血管緊張素Ⅱ濃度下降，血管張力下降加上麻醉藥本身的擴血管作用，使其表現(xiàn)為嚴(yán)重的低血壓。而對照組患者機體RAAS并未代償，則不會出現(xiàn)明顯的麻醉后嚴(yán)重低血壓。

本研究發(fā)現(xiàn)低血壓組患者術(shù)中ACVE發(fā)生率高于對照組，這與前人研究結(jié)果[13]一致，但術(shù)后30 d內(nèi)隨訪發(fā)現(xiàn)2組死亡率和不良反應(yīng)無差別，可能因為本研究中定義的低血壓并非是嚴(yán)格意義上的兒茶酚胺抵抗性休克(即血管擴張性休克)。本研究結(jié)果表明，術(shù)前血管緊張素Ⅱ值、感染時間均不是術(shù)中低血壓的危險因素，但2組術(shù)前血管緊張素Ⅱ值卻存在著統(tǒng)計學(xué)差異。通過ROC分析，可以得出低血壓組患者血管緊張素Ⅱ的cut-off值為57.6 pg/ml，此時的敏感度為100%，特異度為66.7%，AUC曲線下面積為0.827，表明診斷有一定的準(zhǔn)確性。由于本研究的樣本量較小，不可避免的會出現(xiàn)偏倚風(fēng)險，隨著后期樣本量的增加，術(shù)前血管緊張素Ⅱ值可能會是術(shù)中低血壓的危險因素，ROC曲線得出的臨界值也會更加準(zhǔn)確。