杜曉琴 閆宏宇

【摘要】多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種好發(fā)于18至25歲女性的內(nèi)分泌失調(diào)、生殖功能障礙性疾病，其發(fā)病不僅與遺傳、代謝、內(nèi)分泌等有關，近年來相關科研表明PCOS有可能是一種低度慢性的炎癥性病癥，其對多囊卵巢綜合征遠期并發(fā)癥具有很重要的作用，PCOS患者體內(nèi)的CRP、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）、白介素1β（IL-1β）等炎性標志物顯著高于正常女性，這些炎性因子變化與多囊卵巢綜合征發(fā)病機制有所關聯(lián)，同時還影響到肥胖、胰島素抵抗等代謝綜合征及心血管疾病、子宮內(nèi)膜病變的過程，因此，早期監(jiān)測炎癥因子水平對多囊卵巢綜合征的發(fā)生及治療具有重要意義。

【關鍵詞】炎癥因子;慢性炎癥;多囊卵巢綜合征;治療

【中圖分類號】R711.75 【文獻標識碼】A 【DOI】

PCOS是一種代謝性內(nèi)分泌疾病，臨床表現(xiàn)為身體肥胖、經(jīng)期排卵障礙、月經(jīng)不規(guī)則、多毛、痤瘡及生殖功能障礙等，其在18至25歲女性中的發(fā)病率較高，約為5%-10%，PCOS具有高度異質(zhì)性，且其發(fā)病機制較復雜，至今尚未有明確定論。據(jù)研究表明[1-2]，PCOS的發(fā)病機制與慢性低度炎癥具有一定相關性，PCOS患者身體的肥胖與否，其體內(nèi)的炎性因子均會不同程度的有所升高，而肥胖會一定程度的加重慢性低度炎癥狀態(tài)[3-4]。其中PCOS患者體內(nèi)顯著升高的慢性炎癥因子主要有：C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、白細胞介素-6等，相應的慢性炎癥還會引起PCOS的遠期并發(fā)癥，例如心腦血管疾病、子宮內(nèi)膜癌、2型糖尿病、肥胖等。該文章著重對PCOS與炎癥因子的關系、相關炎癥疾病及其相關治療的最新研究進行論述，為PCOS產(chǎn)生機制的相關研究提供線索，為PCOS及遠期并發(fā)癥的提前預防及相關治療提供新的研究路線。

1 多囊卵巢綜合征與炎癥因子

1.1 C反應蛋白

C反應蛋白作為一種至關重要的炎癥反應物，是在機體受損或發(fā)生感染時刺激肝臟分泌的一種低聚體蛋白，這種經(jīng)典的炎癥標志物，能夠被諸多疾病的早期診斷所應用[5-6]。CRP在慢性炎癥反應與氧化應激過程中占有重要地位，而升高的CRP水平與胰島素抵抗（insulinresistance，IR）型糖尿病的發(fā)生率也是正相關的，因此CRP水平高常被認為是多囊卵巢綜合征長期不良后果的潛在原因[2]。楊屏日等[7]關于血清C反應蛋白與PCOS的一項研究中指出，多囊卵巢綜合征肥胖者體內(nèi)C反應蛋白水平顯著高于非肥胖者和正常對照組，同時，C反應蛋白與BMI、WHR、TG呈正相關，這提示多囊卵巢綜合征肥胖患者體內(nèi)存在慢性炎癥，隨著體重增加與脂代謝異常，慢性炎癥會加重。該研究同時指出，C反應蛋白與睪酮水平升高呈正相關，多數(shù)PCOS患者體內(nèi)雄激素呈升高狀態(tài)，這說明高雄激素血癥可引發(fā)低度慢性炎癥。在慢性低度炎癥反應中起主導作用的是CRP，而升高的CRP水平也與胰島素抵抗（insulin-resistance，IR）型糖尿病的發(fā)生率呈正相關，因此可得出結(jié)論是：PCOS長期不良后果的相關原因在于高水平的CRP[2]。而CRP不僅對炎癥反應有吞噬與調(diào)節(jié)作用，同時還可以通過與單核細胞及內(nèi)皮細胞相關反應一定程上減慢炎癥過程，據(jù)一項薈萃分析報道可了解到，PCOS慢性低度炎癥中最可信的標志物是CRP[8]。通過CRP可以反映出血管內(nèi)皮細胞的功能，因為它的指標升高而導致的慢性炎癥有可能會引起血管內(nèi)皮功能的紊亂，這是導致PCOS患者未來發(fā)生心腦血管疾病的危險因素之一，而多囊卵巢綜合征的特有指征可能是CRP，據(jù)上所述，及時監(jiān)測和及早預防血清CRP水平升高對PCOS患者未來生活質(zhì)量有長遠的益處[6]。

1.2 白細胞介素

由淋巴細胞與巨噬細胞產(chǎn)生的一種炎癥因子白細胞介素，在機體發(fā)生感染、創(chuàng)傷等情況下在血清中會升高，在炎癥反應中起重要作用，參與了炎癥級聯(lián)反應、其他細胞因子的生成，還可以引起慢性炎癥的發(fā)生。目前可知能白介素種類有IL-6、IL-1、IL-17、IL-1β等，與多囊卵巢綜合征慢性低度炎癥密切相關的有IL-6、IL-1、IL-1β等，有研究顯示，PCOS患者體內(nèi)IL-6、IL-1、TNF-α較對照組相比均有明顯升高[9]。一項慢性炎癥與PCOS相關性研究中報道，通過監(jiān)測85例PCOS患者和86例健康婦女體內(nèi)IL水平，得知PCOS患者血清IL-1α、LI-1β水平較對照組明顯升高，這表明多囊卵巢綜合征體內(nèi)存在慢性低度炎癥的狀態(tài)[10]。國外學者[11]通過研究36例肥胖PCOS患者和40例正常體重PCOS患者以及27例健康婦女，結(jié)果表明，與對照組相比，PCOS患者體內(nèi)IL-1α、IL-6水平顯著升高，而肥胖PCOS患者的IL-1α、IL-6水平高于正常體重多囊卵巢綜合征患者，表明PCOS患者在一定程度上與炎癥因子有密切相關性，并且肥胖有可能會導致PCOS和炎癥的相關性，使其之間的相關性更加緊密。從以上報道中得知：多囊卵巢綜合征與炎癥具有密切的相關性，使多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)存在慢性炎癥狀態(tài)，同時肥胖可能是多囊卵巢綜合征與慢性低度炎癥相關性的促進因素。

1.3 腫瘤壞死因子-α

TNF-α是由巨噬細胞、單核細胞、脂肪細胞等產(chǎn)生的一種多功能促炎因子，對內(nèi)毒素血癥、炎癥、癌癥的發(fā)生及發(fā)展過程中起到應答作用[12]。在調(diào)節(jié)卵泡期和黃體期卵巢的正?；顒又衅鸬街匾饔玫氖荰NF-α，這是因為它能夠刺激卵泡膜細胞的增生。有國外學者研究表明TNF-α的基因是與多囊卵巢綜合征相關的靶點基因[13]，誘導卵泡顆粒細胞凋亡、誘導卵泡膜間質(zhì)細胞有絲分裂的刺激活性中起一定作用的就是大鼠TNF-α高表達，同時它也增加了類固醇生成細胞的數(shù)量，進一步誘發(fā)PCOS的進程，因此會引起多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)顆粒細胞層厚度的減少以及卵泡膜厚度的增加。一項前瞻性研究[12]中，將90例PCOS患者作為研究組，其中將45例BMI≥25kg/㎡PCOS患者作為肥胖組，將45例BMI<25kg/㎡PCOS患者作為非肥胖組，將同期就診于門診非PCOS不孕的45例女性作為對照組，對這三組患者進行HMMA-IR、TNF-α、NF-kB、血常規(guī)及糖代謝相關指標的監(jiān)測，結(jié)果肥胖組PCOS患者血清中HMMA-IR、TNF-α、NF-kB均明顯高于非肥胖PCOS組與對照組，非肥胖組HMMA-IR高于對照組，故得出結(jié)論，PCOS患者體內(nèi)存在慢性低度炎癥，NF-kB是診斷慢性炎癥靈敏度較高的指標，TNF-α有可能會通過激活NF-kB參與PCOS的糖代謝紊亂的發(fā)生與發(fā)展，同時也提示TNF-α水平與肥胖有關。

2 PCOS與慢性炎癥相關疾病

2.1 慢性炎癥與心血管疾病

心血管疾病是導致世界人口死亡的常見疾病之一，PCOS具有胰島素抵抗、慢性炎癥、肥胖等特征，而這些特征都會引起心血管疾病。大多數(shù)多囊卵巢綜合征患者的主要特征之一是肥胖，肥胖型PCOS患者與非肥胖型患者相比具有較強的異質(zhì)性，初次之外月經(jīng)不規(guī)律、排卵障礙的發(fā)生率也較高，很大程度上增加了罹患糖尿病、代謝性疾病、生殖疾病及心血管疾病的風險。國外學者[14]對18112例多囊卵巢綜合征患者和52769例對照組婦女進行的相關研究過程顯示，PCOS患者心血管疾病的幾率明顯比對照組婦女要大，同時較高的BMI和高血壓、高血脂、高血糖可提高PCOS患者患心血管疾病的幾率。C反應蛋白作為心血管疾病的獨立預測因素之一，其作用于血管內(nèi)皮細胞，造成功能紊亂，進一步形成動脈粥樣硬化，而多囊卵巢綜合征患者的CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平明顯提高，使得心血管疾病的發(fā)病風險對應提高。國外一項研究[15]對8例肥胖多囊卵巢綜合征患者、8例正常體重多囊卵巢綜合征患者以及相應體重的肥胖對照組和正常體重對照組各8例，對其炎癥因子水平進行測定，得出結(jié)果為：PCOS的IL-6、CRP、MCP-1等炎癥因子的水平顯示與對照組相比明顯要高，而且肥胖患者的更加明顯。MCP-1在血管壁的內(nèi)皮表達能夠被IL-6誘導，使血管內(nèi)皮細胞處于炎性狀態(tài)，從而造成內(nèi)皮功能障礙，促進形成動脈粥樣硬化斑塊，增大心血管疾病的發(fā)病風險。心血管疾病是PCOS的遠期并發(fā)癥之一，對人類身體健康有重大危害，測定多囊卵巢綜合征患者的炎癥因子水平，密切關注患者的健康狀況具有很大的必要性，同時進行一定的措施加以干預，可以有效阻止或降低心血管疾病發(fā)生，改善患者的預后及生活質(zhì)量。

2.2 慢性炎癥與子宮內(nèi)膜癌

女性常見的惡性腫瘤之一是子宮內(nèi)膜癌，對女性身體健康形成嚴重的威脅，因PCOS患者排卵存在障礙，通常情況下為Ⅱ型排卵障礙，此時孕激素不能與雌激素形成拮抗，無法參與撤退性出血，子宮內(nèi)膜長期處于高雌激素狀態(tài)，刺激子宮內(nèi)膜細胞增殖，從而增加癌變的風險。多囊卵巢綜合征引起的子宮內(nèi)膜癌除了有高雌激素的影響外，與之相關的因素還有慢性炎癥、高胰島素血癥等[15]。近年來研究表明，炎癥因子長時間刺激子宮內(nèi)膜組織會誘導子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生;此外，研究表明炎癥因子直接作用或有炎癥的其他途徑間接調(diào)節(jié)也可能會子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。[16]。一項關于多囊卵巢綜合征慢性低度炎癥對子宮內(nèi)膜的影響研究中[17]分別對6例多囊卵巢綜合征患者和健康對照組婦女的子宮內(nèi)膜細胞深入進行基因分析，比較發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合患者子宮內(nèi)膜細胞的炎癥因子和致癌因子均有不同程度的升高，據(jù)此推測多囊卵巢綜合征通過炎癥基因升高而引起子宮內(nèi)膜癌。在一項國外前瞻性研究中[18]，探討了診斷之前的炎癥標志物與子宮內(nèi)膜癌患病風險之間的相關性，該研究證實了脂肪因子SERPINE-1、血管生成因子（VEGF）-A等炎癥標志物與子宮內(nèi)膜癌的風險呈正比例相關，這些研究提示子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風險可以通過炎癥標志物進行一定的預測。因而對于多囊卵巢綜合征患者中炎癥因子升高的婦女，尤其是要特別注意子宮內(nèi)膜癌變的風險。

3 對PCOS患者體內(nèi)慢性炎癥的治療

3.1 二甲雙胍

治療糖尿病的一線用藥二甲雙胍倍受廣大糖尿病患者的認可，其降血糖的作用是有目共睹的。大多數(shù)肥胖的PCOS患者存在胰島素抵抗及高雄激素血癥，而近期對二甲雙胍的研究表明在一定程度上可有效降低炎癥因子水平，進而改善PCOS的炎癥狀態(tài)。龐小艷[19]等人將40只PCOS雌鼠模型后給予二甲雙胍聯(lián)合吡格列酮干預，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCOS雌鼠血清CRP、PCT水平較干預前降低，差異有統(tǒng)計學意義，這表明二甲雙胍可能糾正這種慢性低度炎癥狀態(tài)。有研究[20]對60例PCOS患者隨機分為實驗組和對照組，對照組給予二甲雙胍片，實驗組給予中藥聯(lián)合二甲雙胍，通過治療發(fā)現(xiàn)，兩組PCOS患者體內(nèi)CRP、TNF-α、IGF-1水平均較干預前降低，表明二甲雙胍在一定程度上降低了PCOS患者體內(nèi)炎癥因子，具有降低多囊卵巢綜合征并發(fā)癥風險的效果。

3.2 維生素D

維生素D是一種很常見的脂溶性維生素，也是一種類固醇激素，對人體生長發(fā)育具有重要作用。近年來研究表明維生素D與PCOS慢性炎癥有一定的相關性，維生素D能夠促進單核細胞分化為巨噬細胞、樹突狀細胞和淋巴細胞，是非特異性免疫系統(tǒng)的第一道防線，在炎癥反應和免疫激活中發(fā)揮作用;通過影響維生素D的水平及胰島素信號通路導致胰島素抵抗，維生素D缺乏可導致炎癥標志物CRP、腫瘤壞死因子-α、和白介素6水平升高。[21]。研究表明，大約有67%-85%的PCOS患者同時存在VitD缺乏，VitD可能作用于下丘腦和促性腺激素釋放激素1（GnRH一1）水平表達的VitD受體（VDR），影響黃體生成激素（LH）、睪酮、SHBG釋放，進而參與PCOS的形成，甚者成為提高心血管疾病等并發(fā)癥發(fā)生率的重要因素之一[22]。VitD與PCOS亞臨床炎癥的發(fā)生密切相關，一項研究Maktabi等[23]對VitD補充組和對照組的代謝以及炎癥水平指標做了對比，發(fā)現(xiàn)維生素D補充組的血清空腹血糖、HOMA—IR、INS和hs—CRP水平均顯著降低，這表明在改善PCOS炎癥狀態(tài)過程中外源性VitD的補充起到了重要作用。一項Meta分析通過對大量隨機對照試驗（RCTs）進行薈萃分析后得到結(jié)論，VitD補充有可能為改善PCOS炎癥反應提供幫助[24]。

4 總結(jié)

對于PCOS的發(fā)病機制至今沒有確切定論，近年來關于慢性炎癥與多囊卵巢綜合征的相關性成為了研究熱點，越來越多的學者對慢性炎癥與PCOS之間的相關性進行了驗證，患者體內(nèi)的炎癥狀態(tài)與感染或自身免疫性疾病引起的炎癥有所不同，局部紅腫熱痛或全身發(fā)熱不是其表現(xiàn)，PCOS患者體內(nèi)CPR、TNF-α和IL-6等多種炎癥因子水平提升，證實了PCOS是一種慢炎癥性疾病，而這種慢炎癥對PCOS的產(chǎn)生與發(fā)展有不良影響，同時也增加了并發(fā)癥的發(fā)病風險，如糖尿病、動脈粥樣硬化及肥胖癥的預測常用CRP、TNF-α和IL-6等因子，故推測炎癥因子可能會導致心血管疾病、肥胖、糖尿病及子宮內(nèi)膜癌等，因此對這種慢性炎癥的預防和治療尤為關鍵。監(jiān)測炎癥標志物在疾病的診斷及治療過程中很有必要，但炎癥因子對PCOS發(fā)生及預后的影響機制目前還不能被解釋，需要進一步研究PCOS與慢性炎癥之間存在的關聯(lián)關系，以及炎癥因子作用于PCOS的核心。在一定程度上，對PCOS的治療提供新的方案可以通過加大炎癥因子與PCOS的相關性研究實現(xiàn)，同時還可增強靶向治療，還可改善PCOS患者的預后，預防PCOS的發(fā)生。除此之外，降低PCOS患者的炎癥因子水平可額臨床反應，為PCOS的治療提供及其重要的依據(jù)。

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作者簡介：

杜曉琴（1995.4-），女，甘肅武威，碩士研究生，規(guī)范化培訓住院醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)婦科學。

閆宏宇（1961.5-），女，新疆烏魯木齊，碩士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)婦科學。