劉莎

[摘 要]通過分析國(guó)內(nèi)GMP現(xiàn)狀以及解讀國(guó)內(nèi)現(xiàn)行法規(guī)政策，將國(guó)內(nèi)外GMP監(jiān)管方式進(jìn)行對(duì)比，探討我國(guó)GMP監(jiān)管的不足與應(yīng)對(duì)措施。通過查閱文獻(xiàn)，分析我國(guó)、歐盟和美國(guó)GMP，識(shí)別目前國(guó)際GMP監(jiān)管趨勢(shì)，并對(duì)這三項(xiàng)GMP管理存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，再?gòu)脑纤幤髽I(yè)在GMP監(jiān)管模式變化中分析原料藥行業(yè)在未來的GMP發(fā)展下的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)措施。

[關(guān)鍵詞]GMP;監(jiān)管模式;原料藥;風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

[DOI]10.13939/j.cnki.zgsc.2021.24.069

2019年12月1日開始施行的新《藥品管理法》中刪除藥品生產(chǎn)企業(yè)需要進(jìn)行GMP認(rèn)證，發(fā)認(rèn)證證書的相關(guān)要求，意味著國(guó)內(nèi)GMP認(rèn)證證書取消發(fā)放，GMP證書在國(guó)內(nèi)將退出舞臺(tái)。文章通過分析國(guó)內(nèi)GMP現(xiàn)狀以及對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)行法規(guī)政策的解讀，利用FMEA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具對(duì)目前原料藥企業(yè)在GMP監(jiān)管模式變化中存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，找到未來我國(guó)原料藥行業(yè)在GMP監(jiān)管下遇到挑戰(zhàn)的應(yīng)對(duì)措施。[1][2]

1 新《藥品管理法》實(shí)施后GMP監(jiān)管現(xiàn)狀

中國(guó)GMP目前執(zhí)行的版本是2010版GMP，該版GMP在原1998版的基礎(chǔ)上進(jìn)行大量修訂，更加貼近國(guó)際并適應(yīng)我國(guó)國(guó)情。但2019年新《藥品管理法》實(shí)施以后，GMP認(rèn)證取消，原來一張證書管5年的歷史將不復(fù)存在，取而代之的是更加嚴(yán)格的日常飛檢、有因檢查、市場(chǎng)不良反應(yīng)召回引發(fā)的檢查等GMP監(jiān)管模式。[3][4]

我國(guó)GMP發(fā)展理念的核心是在綜合考慮我國(guó)國(guó)情的基礎(chǔ)上，緊隨國(guó)際發(fā)展，充分與國(guó)際法規(guī)融合。在2010版GMP正文條款以及附錄條款中描述了更多細(xì)節(jié)要求，其目的是考慮到國(guó)情，對(duì)條款的理解程度以及企業(yè)GMP執(zhí)行程度有差異，在參考國(guó)際法規(guī)的同時(shí)，給出了更多細(xì)致的定義和要求，使藥企有章可循、照章辦事。[5][6]

2 原料藥企業(yè)在GMP監(jiān)管模式變化、法規(guī)趨勢(shì)中存在的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

文章運(yùn)用FMEA技術(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。[8][9]

2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估因素

（1）可能性（P）：GMP法規(guī)存在風(fēng)險(xiǎn)的可能性。主要根據(jù)國(guó)內(nèi)外認(rèn)證的缺陷項(xiàng)、企業(yè)內(nèi)部審計(jì)、客戶審計(jì)的GMP檢查獲得可能性的數(shù)值。

（2）嚴(yán)重性（S）：GMP法規(guī)存在風(fēng)險(xiǎn)的潛在后果。主要針對(duì)GMP的不足可能帶來的影響，對(duì)GMP證書收回、生產(chǎn)許可證吊銷、行政處罰等影響程度。

（3）可檢測(cè)性（D）：GMP法規(guī)風(fēng)險(xiǎn)造成影響前，被識(shí)別的可能性。

2.2 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)確定

通過RPN計(jì)算，將不同因素相乘可獲得風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，即RPN=P×S×D。RPN>26時(shí)，為高風(fēng)險(xiǎn)，必須采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)，如軟件體系完善等;16≤RPN≤26時(shí)，為中風(fēng)險(xiǎn)，須采取措施降風(fēng)險(xiǎn)，如更改SOP等;RPN<16時(shí)，為低風(fēng)險(xiǎn)，是可接受風(fēng)險(xiǎn)，可以不采取控制措施。

按照風(fēng)險(xiǎn)可能性的發(fā)生頻率，將P值分為5，4，3，2，1五個(gè)檔次，分別為發(fā)生概率高，失效每周發(fā)生，每月4次以上為5分;有時(shí)發(fā)生，失效發(fā)生每月1～3次為4分;發(fā)生概率較低，失效發(fā)生每月<1次為3分;發(fā)生概率非常低，偶爾發(fā)生，失效發(fā)生每年<4次為2分;幾乎不發(fā)生，失效發(fā)生每年<1次為1分。

將風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性S分為5個(gè)檔次，分別為GMP證書收回、生產(chǎn)許可證吊銷、行政處罰為最嚴(yán)重5分;其次GMP檢查中作為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)提出，有可能導(dǎo)致 GMP證書收回、生產(chǎn)許可證吊銷、行政處罰等為4分;GMP檢查中作為主要缺陷項(xiàng)提出，需要立即進(jìn)行整改，CAPA制定合理有效，保證質(zhì)量體系正常運(yùn)行為3分;GMP檢查中作為一般缺陷項(xiàng)提出，需要進(jìn)行整改，保證質(zhì)量體系正常運(yùn)行為2分;GMP檢查中不作為缺陷項(xiàng)存在，可能作為建議項(xiàng)提出，對(duì)質(zhì)量體系的運(yùn)行無影響為1分。

將風(fēng)險(xiǎn)可檢測(cè)性D分為5個(gè)檔次，分別為體系自查無法識(shí)別為5分; 企業(yè)自檢、體系自查難以識(shí)別，需要專業(yè)的法規(guī)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)做支撐為4分;企業(yè)自檢、體系自查有可能被發(fā)現(xiàn)被識(shí)別為3分;企業(yè)自檢、體系自查中較容易識(shí)別，需要完善的自檢體系和自檢小組企業(yè)自檢為2分;體系自查中極易被發(fā)現(xiàn)被檢查出來為1分。

2.3 GMP監(jiān)管模式風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[7]

2.3.1 對(duì)GMP管理中“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理”按照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

先對(duì)是否制定了風(fēng)險(xiǎn)管理的SOP，存在的風(fēng)險(xiǎn)為SOP文件起草、修訂、分發(fā)、實(shí)施、收回流程差錯(cuò)，通過計(jì)算RPN為2×2×2=8分，風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別為低，評(píng)估結(jié)論為不需要控制措施，再對(duì)SOP描述是否包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)在內(nèi)的所有流程，存在的風(fēng)險(xiǎn)為評(píng)估流程指導(dǎo)性不強(qiáng)，流程出錯(cuò)，通過計(jì)算RPN為2×2×2=8分，風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別為低，評(píng)估結(jié)論為不需要控制措施;接下來分別對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告是否進(jìn)行周期性再審核、各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)人員是否都進(jìn)行了溝通，提出專業(yè)的評(píng)估意見、是否具備風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)的配套文件及記錄、是否對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的工具進(jìn)行了詳細(xì)的分類和使用說明、偏差管理是否使用了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)偏差產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)估、變更管理是否使用了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)變更前后對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行評(píng)估、驗(yàn)證管理是否使用了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)驗(yàn)證內(nèi)容、驗(yàn)證方式進(jìn)行了指導(dǎo)性說明幾個(gè)方面進(jìn)行了潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，評(píng)估RPN分別為12分、12分、12分、12分、18分、18分和24分，通過對(duì)體系內(nèi)質(zhì)量管理的“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理”進(jìn)行分析，識(shí)別出質(zhì)量體系的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理中存在6個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，不需要增加控制措施;3個(gè)中風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，分別為18分、18分和24分，需要增加控制措施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制[11]。

〖BT（3+1〗2.3.2 對(duì)GMP管理中“確認(rèn)和驗(yàn)證管理”按照風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

分別是否制定驗(yàn)證和確認(rèn)管理的SOP、SOP描述中是否包括驗(yàn)證活動(dòng)在內(nèi)的所有流程、 是否真實(shí)的進(jìn)行驗(yàn)證和確認(rèn)，并記錄是否所有驗(yàn)證人員都進(jìn)行了培訓(xùn)，資質(zhì)符合、驗(yàn)證和確認(rèn)的范圍是否涵蓋法規(guī)指南所有涉及的方面、 是否具備和驗(yàn)證、確認(rèn)管理相關(guān)的配套文件及記錄、是否驗(yàn)證工作的開展是基于科學(xué)合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、驗(yàn)證和確認(rèn)是否進(jìn)行了周期性的回顧、驗(yàn)證總計(jì)劃制訂是否完整，包含所有的驗(yàn)證活動(dòng)、驗(yàn)證和確認(rèn)文件記錄是否永久保存，定期檢查10個(gè)方面進(jìn)行了潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，評(píng)估RPN分別為8分、8分、20分、24分、24分、12分、12分、12分、12分和16分，通過對(duì)體系內(nèi)質(zhì)量管理的“確認(rèn)和驗(yàn)證管理”進(jìn)行分析，識(shí)別出質(zhì)量體系的確認(rèn)和驗(yàn)證管理中存在7個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，不需要增加控制措施;3個(gè)中風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，分別為20分、24分和24分，需要增加控制措施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。