陸高平,張建安,歐陽(yáng)櫻君

廣州市第一人民醫(yī)院南沙醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(廣東廣州 511457)

腦小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)是指各種原因引起的主要累及腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈而引起的臨床、影像學(xué)和病理綜合征，在影像上可以主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)、腔隙性腦梗死(LI)、腦微出血(CMBs)及血管周?chē)g隙擴(kuò)大(EPVS)等[1]，這些病變通常是亞臨床的，臨床表現(xiàn)存在“寂靜”現(xiàn)象，易被患者和醫(yī)務(wù)人員忽視[2]，但它們與中風(fēng)、認(rèn)知障礙、癡呆和病死率密切相關(guān)[3-5]。CSVD是與年齡相關(guān)的腦血管疾病，隨著人口老年化的加速，以及血管風(fēng)險(xiǎn)因素如高血壓、高血脂、糖尿病在老年人群的普遍性，CSVD發(fā)病率逐年增加。CSVD所引起的皮質(zhì)下神經(jīng)功能損害與認(rèn)知障礙嚴(yán)重，是影響老年人群生活質(zhì)量的重要原因，給社會(huì)和家庭造成沉重負(fù)擔(dān)[6]，而且是引起血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)的主要病因[7]。CSVD引起的認(rèn)知功能障礙早期具有可逆性，及早發(fā)現(xiàn)和有效干預(yù)可延緩疾病進(jìn)展，從而獲得良好預(yù)后[8]。但目前臨床對(duì)CSVD缺乏有效治療藥物，其治療主要是針對(duì)腦血管病危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)。膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊是治療認(rèn)知障礙最常用的藥物，主要通過(guò)選擇性抑制乙酰膽堿酯酶來(lái)阻斷乙酰膽堿的分解，可在一定程度上改善臨床癥狀[9]，但單一用藥治療CSVD認(rèn)知障礙效果一般[10]，因此我們探索進(jìn)行有效的藥物聯(lián)用方案是臨床應(yīng)用研究的重點(diǎn)。我院近年來(lái)采用甲鈷胺聯(lián)合多奈哌齊取得一定的效果。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2018年10月至2020年10月期間收治的80例CSVD致認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行隨機(jī)分為兩組。其中觀察組40例，男26例，女14例，年齡53～77歲，平均(66.43±6.03)歲，高血壓25例，高血脂18例，糖尿病15例。對(duì)照組40例，男24例，女16例，年齡52～78歲，平均(65.75±7.05)歲，高血壓22例，高血脂20例，糖尿病18例。所入選的兩組患者年齡、性別、疾病史等一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)患者臨床表現(xiàn)，頭顱MRI等綜合檢查結(jié)果，符合《中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)》[11]中對(duì)于腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，身體狀況良好，具有一定記憶力，能夠配合本治療；(2)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分均<25分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)既往病史因各種類(lèi)型腦積水、脫髓鞘疾病、低血糖、一氧化碳中毒、缺氧性腦病等導(dǎo)致的腦白質(zhì)異常患者；(2)服用影響機(jī)體超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及同型半胱氨酸(Hcy)水平藥物者。

1.4 治療方法 兩組患者均采用多奈哌齊[國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978，衛(wèi)材(中國(guó))藥業(yè)有限公司，藥品規(guī)格：5 mg]治療，5 mg/次，1次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上加用甲鈷胺分散片(國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20080290，江蘇四環(huán)生物制藥有限公司，藥品規(guī)格：0.5 mg)0.5 mg/次，3次/d。兩組連續(xù)治療3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 認(rèn)知功能 觀察兩組患者治療前后MoCA評(píng)分和簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分。MoCA總分30分，分值越低提示認(rèn)知功能越差。MMSE評(píng)分范圍為0～30分，分值越低提示認(rèn)知功能越差。

1.5.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 觀察并比較兩組患者治療前后hs-CRP及Hcy水平的變化。

1.5.3 療效觀察 以MoCA評(píng)分提高率來(lái)評(píng)估臨床療效，MoCA評(píng)分提高率=(治療后MoCA分?jǐn)?shù)-治療前MoCA分?jǐn)?shù))/治療前MoCA分?jǐn)?shù)×100%。MoCA評(píng)分提高率<12%為無(wú)效，MoCA評(píng)分提高率在12%～19%間為有效，MoCA評(píng)分提高率>20%為顯效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后MoCA、MMSE評(píng)分比較 兩組患者治療前MoCA和MMSE評(píng)分相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后，兩組患者M(jìn)oCA、MMSE評(píng)分較治療前均顯著提高(P<0.05)，且治療后觀察組患者M(jìn)oCA、MMSE評(píng)分較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)。見(jiàn)表1、2。

表1 兩組MoCA評(píng)分比較 分

表2 兩組MMSE評(píng)分比較 分

2.2 兩組治療前后hs-CRP和Hcy比較 兩組患者治療前hs-CRP和Hcy水平相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3個(gè)月后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP和Hcy水平較治療前均顯著降低(P<0.05)，且治療后觀察組患者h(yuǎn)s-CRP和Hcy水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3、4。

表3 兩組hs-CRP水平比較

表4 兩組Hcy水平比較

2.3 兩組臨床療效比較 經(jīng)治療后，觀察組總有效率(60.0%)高于對(duì)照組(37.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=4.053，P=0.044)。見(jiàn)表5。

表5 2組臨床療效比較 例(%)

3 討論

本研究采用甲鈷胺聯(lián)合多奈哌齊治療CSVD致認(rèn)知功能障礙，旨在探索一種優(yōu)于多奈哌齊單藥治療的有效方法。MMSE和MoCA是兩種最廣泛使用的認(rèn)知篩查量表，MMSE是一種標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)知功能評(píng)估工具，由于其簡(jiǎn)單實(shí)用，目前仍是最常用的認(rèn)知障礙篩查工具。與MMSE相比，MoCA的檢測(cè)需要更多的時(shí)間，且要求受試者有更高的教育水平，但它包含了探索視覺(jué)空間/執(zhí)行功能、記憶、注意力、語(yǔ)言、抽象和定向等多個(gè)維度。MMSE和MoCA共同使用，可提高認(rèn)知障礙的檢出率，增加敏感度和特異度。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單用多奈哌齊相比，甲鈷胺聯(lián)合多奈哌齊可明顯提高患者的MMSE、MoCA量表得分，表明聯(lián)合治療能有效改善患者認(rèn)知、行為、執(zhí)行能力、整體功能以及多種臨床表現(xiàn)。

Hcy和hs-CRP水平都是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[12]，這兩種生物標(biāo)志物在缺血性卒中患者中均有高水平的發(fā)現(xiàn)[13]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)CSVD患者Hcy和hs-CRP水平亦升高，兩組患者在治療后Hcy和hs-CRP水平均有所下降，且在接受甲鈷胺聯(lián)合多奈哌齊治療的患者中下降更為顯著。我們推測(cè)，血清Hcy和hs-CRP水平可作為CSVD認(rèn)知障礙的預(yù)測(cè)因子和評(píng)估治療效果的指標(biāo)。這與以往的研究是一致的，既往發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆患者的高Hcy和CRP水平與認(rèn)知功能受損直接相關(guān)[14]，在阿爾茨海默病等其他癡呆相關(guān)疾病中也發(fā)現(xiàn)了血清Hcy與認(rèn)知障礙之間的密切臨床關(guān)系[15]，Hcy和CRP水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，這意味著較高的Hcy和CRP水平表明認(rèn)知障礙進(jìn)展較快[16]，另一項(xiàng)研究證實(shí)，Hcy和CRP降低與皮質(zhì)萎縮減少、認(rèn)知功能障礙減輕之間的存在因果關(guān)系[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，Hcy水平的升高和認(rèn)知障礙相關(guān)，主要涉及視覺(jué)空間執(zhí)行能力、記憶、非語(yǔ)言記憶和信息處理率等[18]。

Hcy參與血管性認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制可能為氧化應(yīng)激反應(yīng)，Hcy可啟動(dòng)內(nèi)皮和脂質(zhì)過(guò)氧化，促進(jìn)生成一氧化氮合酶，從而降低內(nèi)皮來(lái)源的舒張因子，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，破壞細(xì)胞的DNA修復(fù)能力[19]，Hcy還可使血小板黏附和聚集以及凝血酶產(chǎn)生增加，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成[20]。hs-CRP是臨床實(shí)驗(yàn)室采用了超敏感檢測(cè)技術(shù)，準(zhǔn)確檢測(cè)的低濃度C反應(yīng)蛋白，是區(qū)分低水平炎癥狀態(tài)的靈敏指標(biāo)。體內(nèi)炎癥水平升高會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子和促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加，導(dǎo)致血管炎癥、血管平滑肌細(xì)胞增殖、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而促進(jìn)斑塊形成。hs-CRP還能增加血管通透性，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞硬化，使動(dòng)脈硬化斑塊擴(kuò)大，促進(jìn)白細(xì)胞釋放蛋白酶，纖維蛋白性血栓斑塊破裂，導(dǎo)致血栓形成。此外，hs-CRP可通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)的纖溶酶原抑制劑而導(dǎo)致血栓形成，并損害動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞[21]。臨床研究還發(fā)現(xiàn)，高水平的Hcy往往伴隨著高水平的hs-CRP[22]。Hcy和hs-CRP不是腦小血管病認(rèn)知障礙的特異性標(biāo)志物，但可以反映氧化應(yīng)激反應(yīng)和全身炎癥反應(yīng)水平的高低。

目前，只有乙酰膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊、加蘭他敏和卡巴拉汀)和NMDA受體拮抗劑(美金剛)被批準(zhǔn)用于認(rèn)知功能障礙的藥物治療，多奈哌齊的療效毋庸置疑，但仍存在單一靶點(diǎn)的藥物效果可能較差，僅控制某些特定癥狀，且不能延緩疾病的進(jìn)展。甲鈷胺對(duì)周?chē)窠?jīng)髓鞘有保護(hù)和修復(fù)作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用報(bào)道不多，未批準(zhǔn)用于治療認(rèn)知障礙，因此我們未將單獨(dú)應(yīng)用甲鈷胺作為對(duì)照組觀察。本研究中，甲鈷胺聯(lián)合多奈哌齊效果優(yōu)于單用多奈哌齊，我們推測(cè)，甲鈷胺參與了硫途徑和甲基化代謝，降低血漿Hcy和CRP水平，延緩腦動(dòng)脈粥樣硬化[21]。甲鈷胺還能有效促進(jìn)蛋白酶、脂質(zhì)和神經(jīng)組織的代謝和髓鞘脂質(zhì)卵磷脂的合成，從而修復(fù)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，改善神經(jīng)組織的代謝和傳遞[23]，同時(shí)，甲鈷胺同多奈哌齊有一定的交互協(xié)同作用，多靶點(diǎn)作用減輕氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，修復(fù)受損神經(jīng)元，最終促進(jìn)血管性認(rèn)知障礙的功能恢復(fù)。

本研究存在一定的局限性，首先，僅使用主觀性較強(qiáng)的量表作為臨床療效指標(biāo)，未加入影像學(xué)等客觀指標(biāo)，可能存在一定的臨床偏倚。其次，本研究只進(jìn)行了短期治療和相對(duì)較短的隨訪，因此沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一些需要長(zhǎng)期用藥的不良事件。最后，本研究樣本量較小，仍需要大型多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證目前的結(jié)果。