牛文忠,陳振輝,李霞△,韓立

1南陽市中心醫(yī)院兒科(河南南陽 473000)；2南陽理工學(xué)院張仲景國醫(yī)學(xué)院(河南南陽 473000)

抽動(dòng)障礙是一種復(fù)雜的、慢性神經(jīng)精神障礙，多見于兒童和青少年，以單一或多部位肌肉抽動(dòng)為主要特征，且其肌肉抽動(dòng)具有快速性、不自主性、突發(fā)性、重復(fù)性、非節(jié)律性以及刻板性等特點(diǎn)，同時(shí)約有一半以上抽動(dòng)障礙患兒可伴有一種或多種心理和行為障礙，可增加患兒病情復(fù)雜性和嚴(yán)重程度，損害患兒自尊、社會(huì)互動(dòng)、學(xué)習(xí)工作等多方面的功能，不利于其疾病的治療與管理，需要及時(shí)到醫(yī)院就診[1-3]。目前臨床上對(duì)于抽動(dòng)障礙患兒的治療原則是藥物治療與心理行為治療并重，同時(shí)強(qiáng)調(diào)對(duì)患兒的個(gè)體化治療。其中在藥物治療方面，主要有多巴胺受體阻滯劑以及α受體激動(dòng)劑等藥物，鹽酸硫必利和氟哌啶醇是常用多巴胺受體阻滯劑，雖然療效值得肯定，但是不良反應(yīng)較多且嚴(yán)重，降低了患兒用藥依從性和耐受性，影響了臨床治療效果，在臨床應(yīng)用中存在一定限制[4]?？蓸范ê碗曳ㄐ潦浅Ｓ忙潦荏w激動(dòng)劑，前者可通過興奮中樞腎上腺素系統(tǒng)α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放或刺激γ-氨基丁酸的釋放來改善患兒的抽動(dòng)癥狀[5]。部分學(xué)者認(rèn)為[6-7]，可將可樂定作為注意缺陷多動(dòng)障礙患兒的首選藥物。尤其是可樂定透皮貼片，更具有使用方便、無血藥濃度峰谷現(xiàn)象、可提高患兒治療依從性、減少藥物不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，不過對(duì)于療效欠佳或療效不顯著抽動(dòng)障礙患兒，仍需聯(lián)合其他治療方法[8]。在心理行為治療方面，可通過心理開導(dǎo)以及習(xí)慣性逆轉(zhuǎn)訓(xùn)練、暴露與反應(yīng)預(yù)防、放松訓(xùn)練、回歸訓(xùn)練等多種行為療法，減輕具有較好社會(huì)適應(yīng)能力、病情較輕患兒的抽動(dòng)，不過此種治療方法受條件限制明顯，不具有普適性[9]。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，對(duì)于藥物難治性抽動(dòng)障礙患兒的治療方式也發(fā)生了巨大變革，如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、腦電生物反饋、經(jīng)顱微電流刺激、深部腦刺激等神經(jīng)調(diào)控療法[10]。研究表明[11]，對(duì)抽動(dòng)障礙患兒實(shí)施腦電生物反饋治療，可以有效減輕患兒的抽動(dòng)癥狀，糾正患兒病情發(fā)展，且具有無創(chuàng)、無不良反應(yīng)、不易反復(fù)、療效穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，是治療兒童抽動(dòng)障礙的一種新方法。不過國內(nèi)也有部分學(xué)者報(bào)道指出[12-13]，腦電生物反饋治療對(duì)于病情較重、病程較長以及伴有其他問題的抽動(dòng)障礙患兒可能療效不甚滿意。鑒于此，我院將腦電生物反饋與可樂定透皮貼片聯(lián)合治療法應(yīng)用在了抽動(dòng)障礙患兒的治療中，現(xiàn)將其應(yīng)用情況總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用分層抽樣法從2017年3月至2019年3月收治的抽動(dòng)障礙患兒中抽選94例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其中47例納入對(duì)照組，剩余47例納入研究組。對(duì)照組：男34例，女13例；年齡6～17歲，平均(8.87±1.21)歲；病程為5個(gè)月至4年，平均(1.89±0.46)年。研究組:男33例，女14例；年齡6～16歲，平均(8.76±1.13)歲；病程為6個(gè)月至4年，平均(1.94±0.51)年。兩組患兒的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可進(jìn)行分組對(duì)比研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合抽動(dòng)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]；(2)臨床資料完整；(3)年齡>5歲且<18歲；(4)患兒及其家屬均知曉、同意并愿意配合本次研究；(5)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并智力障礙者；(2)近期使用過相關(guān)藥物或相關(guān)治療者；(3)對(duì)本研究所用治療方法不耐受、過敏或禁忌者；(4)合并風(fēng)濕性舞蹈癥、手足抽動(dòng)癥、肌陣攣、癔癥、藥源性和其他錐體外系病變者；(5)不能有效配合本研究者。

1.2 治療方法 對(duì)照組實(shí)施可樂定透皮貼片治療，即在患兒背部肩胛骨下、上胸部、耳后乳突或上臂外側(cè)等皮膚完好處，貼上外用可樂定透皮貼片(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20083997；規(guī)格：1.25 cm2×1 mg×1貼；生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)山西瑞福萊藥業(yè)有限公司)，用藥劑量最低為1.0 mg/片，1片/周，最大劑量不超過2.0 mg/片×3片，具體需根據(jù)患兒體重決定實(shí)際用藥劑量，即當(dāng)患兒體重超過20 kg，但不高于40 kg時(shí)，用藥劑量為1.0 mg/(片·周)，當(dāng)患兒體重超過40 kg，但不高于60 kg時(shí)，用藥劑量為1.5 mg/(片·周)，當(dāng)患兒體重超過60 kg時(shí)，用藥劑量為2.0 mg/(片·周)，并注意每次更換新貼片時(shí)應(yīng)重新選擇貼敷部位。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上再實(shí)施腦電生物反饋治療，即采用多媒體大腦生物反饋治療儀(型號(hào)：BBB-1A；生產(chǎn)廠家：廣州市潤杰醫(yī)療器械有限公司)對(duì)患兒實(shí)施治療，治療時(shí)為患兒連接一個(gè)腦電電極和兩個(gè)耳極，并分4個(gè)步驟對(duì)患兒進(jìn)行治療，第1個(gè)步驟為指導(dǎo)語放松訓(xùn)練，即讓患兒跟隨儀器中的指導(dǎo)語進(jìn)行呼吸和肌肉放松訓(xùn)練；第2個(gè)步驟為情景放松訓(xùn)練，即讓患兒通過看圖像和聽音樂放松自身情緒；第3個(gè)步驟為感覺運(yùn)動(dòng)節(jié)律音樂放松訓(xùn)練，第4個(gè)步驟為降低肌電訓(xùn)練，即以抑制θ波4～8 Hz活動(dòng)和增加β波12～16 Hz感覺運(yùn)動(dòng)節(jié)律為訓(xùn)練目的，引導(dǎo)患兒按照已設(shè)計(jì)好的操作程序(動(dòng)畫或音樂)進(jìn)行相應(yīng)的操作。在對(duì)患兒進(jìn)行治療的同時(shí)，將患兒腦電輸入主機(jī)進(jìn)行處理后，將反饋信號(hào)輸入計(jì)算機(jī)使訓(xùn)練程序發(fā)生改變，以便幫助患兒在訓(xùn)練過程中不斷滿足計(jì)算機(jī)預(yù)設(shè)的獎(jiǎng)勵(lì)標(biāo)準(zhǔn)，從而改善其神經(jīng)功能。腦電生物反饋每周共治療3～5次，每次治療20 min。兩組均共治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)并比較兩種治療方式下的臨床療效[治療前后耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表(YGTSS)評(píng)分情況、治療總有效率]以及患兒Th淋巴細(xì)胞及其亞群的變化情況。YGTSS評(píng)分包括運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)積分、發(fā)聲抽動(dòng)積分、整體功能損害積分3項(xiàng)，其中運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)積分、發(fā)聲抽動(dòng)積分均為0～25分，整體功能損害積分為0～50分，分?jǐn)?shù)越高，表示抽動(dòng)程度越嚴(yán)重[15]。YGTSS減分率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%，療效標(biāo)準(zhǔn)為[16]：YGTSS減分率≥80%，表示痊愈；YGTSS減分率為50%～79%，表示顯效；YGTSS減分率為30%～49%，表示有效；YGTSS減分率低于30%，表示無效。治療總有效率(%)=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。T淋巴細(xì)胞亞群的測定方法為：于清晨患兒空腹情況下抽取其靜脈血2 mL作為檢測樣本，用肝素鈉抗凝后則開始進(jìn)行Th淋巴細(xì)胞及其亞群檢測。檢測時(shí)采用流式細(xì)胞儀專用試管分別加入20 μL的多能渦流法檢驗(yàn)儀(MultiTEST)熒光單抗和50 μL的抗凝全血，混勻后在室溫下避光放置15 min，之后加入 450 μL的溶血素，混勻后繼續(xù)在室溫下避光放置，15 min后則開始上機(jī)檢測。檢測后應(yīng)用 MultiSet軟件分析獲得 T 淋巴細(xì)胞亞群 CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+的百分率和 CD4+/CD8+比值，其中CD3+細(xì)胞代表總T淋巴細(xì)胞，CD3+CD4+細(xì)胞代表Th淋巴細(xì)胞，CD3+CD8+細(xì)胞代表Ts淋巴細(xì)胞。Th淋巴細(xì)胞亞群檢測方法：取200 μL肝素鈉抗凝全血加入等體積的 RPMI 1640，然后加入20 μL的50 ng/mL的PMA和8 μL的1 μg/mL 的離子霉素以及8μL的BFA，37℃水浴箱中孵育5 h后，收集細(xì)胞，加 入 CD3-PerCP 和 CD8-FITC 各 20 μL，混勻，室溫避光孵育 20 min后加入 1 mL 溶血?jiǎng)?10 min，洗滌，2 000 r/min 離心5 min，棄上清液，加入 500 μL 穿孔素 10 min，洗滌，2 000 r/min 離心 5 min，棄上清液。樣本管加入 5 μL 的IFN-γ-APC 和 20 μL 的 IL-4-PE，上機(jī)檢測。以前向角(FSC)和側(cè)向角(SSC)散射光散點(diǎn)圖設(shè)門區(qū)分淋巴細(xì)胞，以 CD3 和 CD8散點(diǎn)圖設(shè)門區(qū)分 Th 細(xì)胞(CD3+CD8-)，最終以IFN-γ 和 IL-4 的散點(diǎn)圖表示 Th1 淋巴細(xì)胞和 Th2 淋巴細(xì)胞。應(yīng)用 Cell QUEST Pro 軟件分析結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后YGTSS評(píng)分比較 治療前兩組運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)積分、發(fā)聲抽動(dòng)積分、整體功能損害積分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后第4周末、第8周末、第12周末，兩組運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)積分、發(fā)聲抽動(dòng)積分、整體功能損害積分均降低，但研究組各項(xiàng)評(píng)分均比對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后YGTSS評(píng)分比較 分

2.2 兩組治療總有效率比較 研究組治療總有效率為93.62%，高于對(duì)照組的82.98%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=5.479，P=0.019)。見表2。

表2 兩組治療總有效率比較 例(%)

2.3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前兩組總T淋巴細(xì)胞、Th淋巴細(xì)胞、Ts淋巴細(xì)胞百分率以及Th/Ts比值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組總T淋巴細(xì)胞、Th淋巴細(xì)胞百分率以及Th/Ts比值均升高，Ts淋巴細(xì)胞百分率均降低，但研究組總T淋巴細(xì)胞、Th淋巴細(xì)胞百分率以及Th/Ts比值均比對(duì)照組更高，Ts淋巴細(xì)胞百分率比對(duì)照組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.4 兩組治療前后Th淋巴細(xì)胞亞群水平比較 治療前兩組Th1淋巴細(xì)胞、Th2淋巴細(xì)胞百分率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組Th1淋巴細(xì)胞百分率均降低，Th2淋巴細(xì)胞百分率均升高，但研究組Th1淋巴細(xì)胞百分率比對(duì)照組更低，Th2淋巴細(xì)胞百分率比對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后Th淋巴細(xì)胞亞群水平比較

3 討論

抽動(dòng)障礙是一種以肌群不隨意收縮運(yùn)動(dòng)為主要特征的行為障礙性疾病，目前臨床上對(duì)于其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮可能與遺傳因素、神經(jīng)生化異常、腦結(jié)構(gòu)或功能異常、心理因素、免疫因素等多種因素有關(guān)，且在患兒疾病發(fā)生發(fā)展過程中，各因素之間可存在復(fù)雜的相互作用和聯(lián)系[17-18]。有流行病學(xué)調(diào)查研究表明[19]，抽動(dòng)障礙多起病于學(xué)齡期，以兒童和青少年較為常見，國內(nèi)兒童抽動(dòng)障礙患病率在1%～7%左右，男女患病比例在3∶1～4∶1左右，且近年來受兒童生活環(huán)境的改變、學(xué)習(xí)負(fù)擔(dān)的加重等因素的影響，國內(nèi)兒童抽動(dòng)障礙患病率有逐年上升趨勢。由于抽動(dòng)障礙嚴(yán)重影響患兒的學(xué)習(xí)、生活和社交活動(dòng)，不利于患兒正常生長發(fā)育，因此及時(shí)給予患兒有效的治療干預(yù)尤為重要。研究表明[20]，在抽動(dòng)障礙患兒發(fā)病期間，如能及時(shí)給予其恰當(dāng)?shù)闹委?，絕大部分患兒在成年后病情都可得到完全緩解或明顯改善。進(jìn)一步證實(shí)了及時(shí)、有效的治療，對(duì)改善抽動(dòng)障礙患兒臨床癥狀，促進(jìn)患兒正常生長發(fā)育具有重要意義。

目前臨床上對(duì)于兒童抽動(dòng)障礙的治療主要包括藥物治療、心理行為治療、教育干預(yù)、神經(jīng)調(diào)控治療以及手術(shù)治療等多種方式，其中在藥物治療方面，主要有硫必利、舒必利、阿立哌唑、可樂定等藥物，治療時(shí)需要滿足一定的療程，合理選擇用藥劑量，并且注意不可過早換藥或停藥，當(dāng)使用單一藥物僅能改善患兒部分抽動(dòng)癥狀時(shí)或?qū)τ陔y治性抽動(dòng)障礙，則需聯(lián)合用藥[21]。心理行為治療主要適用于臨床癥狀較輕微的短暫性抽動(dòng)障礙，強(qiáng)調(diào)通過調(diào)適患兒心理狀態(tài)、消除患兒病恥感、幫助患兒及其家屬正確認(rèn)識(shí)疾病以及各種行為治療等來改善患兒抽動(dòng)癥狀和社會(huì)功能。教育干預(yù)是通過家庭、學(xué)校及社會(huì)力量幫助患兒增進(jìn)社會(huì)適應(yīng)能力、控制病情進(jìn)展的方法，常作為藥物治療的輔助療法。神經(jīng)調(diào)控療法主要包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱微電流刺激以及腦電生物反饋等。有報(bào)道指出[22]，對(duì)于難治性抽動(dòng)障礙患兒，可嘗試采用這些神經(jīng)調(diào)控療法。手術(shù)治療則主要是指深部腦刺激，其也屬于神經(jīng)調(diào)控療法的一種，不過由于其屬于侵入性治療方法，因此主要被臨床應(yīng)用于年長兒或成年人抽動(dòng)障礙的治療。近年來，由于心理行為治療、教育干預(yù)具有對(duì)整體治療條件要求較高、缺乏普適性等不足，手術(shù)治療又具有創(chuàng)傷大、受眾范圍小等不足，因此心理行為治療、教育干預(yù)及手術(shù)治療在臨床中的應(yīng)用都較為有限，而藥物治療和神經(jīng)調(diào)控治療則均是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的抽動(dòng)障礙治療方法，其中藥物治療中的可樂定透皮貼片又因具有使用方便、療效確切、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，以及神經(jīng)調(diào)控治療中的腦電生物反饋因具有安全性高、增加了患兒興趣等優(yōu)點(diǎn)而受到了臨床工作者、患兒及其家屬的青睞[23]。本文就主要研究了腦電生物反饋結(jié)合可樂定透皮貼片治療抽動(dòng)障礙患兒的療效和對(duì)Th淋巴細(xì)胞及其亞群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后第4周末、第8周末、第12周末，兩組運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)積分、發(fā)聲抽動(dòng)積分、整體功能損害積分均降低，但研究組各項(xiàng)評(píng)分均比對(duì)照組更低，且研究組治療總有效率為93.62%，高于對(duì)照組的82.98%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示腦電生物反饋結(jié)合可樂定透皮貼片治療兒童抽動(dòng)障礙的臨床療效顯著，利于患兒抽動(dòng)癥狀的盡快改善?？紤]是因?yàn)槌閯?dòng)障礙的發(fā)生與中樞某些神經(jīng)遞質(zhì)的失衡和受體表達(dá)或功能的異常有關(guān)，而可樂定透皮貼片的主要成分為可樂定，是一種α受體激動(dòng)劑，可通過刺激患兒腦干α-腎上腺素受體來抑制去甲腎上腺素的釋放，并可刺激γ-氨基丁酸的釋放，減少交感神經(jīng)從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的沖動(dòng)傳出，從而改善患兒的抽動(dòng)癥狀[24]。同時(shí)可樂定透皮貼片屬于外用藥物，貼用一次就可連續(xù)7 d向患兒體內(nèi)恒速釋放藥物，使用方便，且無血藥濃度峰谷現(xiàn)象，藥物效能發(fā)揮較為充分，不良反應(yīng)少，對(duì)提高患兒治療依從性，進(jìn)而提高藥物治療效果具有重要作用。腦電生物反饋則可通過將患兒神經(jīng)肌肉和自主神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)狀況以視覺和聽覺信號(hào)反饋給患兒，并可通過選擇性強(qiáng)化某一頻段的腦電波來幫助患兒進(jìn)行腦電活動(dòng)訓(xùn)練，從而幫助患兒自主進(jìn)行異常行為的調(diào)控，改善自身抽動(dòng)癥狀。同時(shí)，腦電生物反饋是以多種游戲形式進(jìn)行的治療，可增加患兒治療興趣，提高患兒治療依從性，進(jìn)一步提高了對(duì)患兒的治療效果。近年來，國內(nèi)外均有報(bào)道指出[25-26]，抽動(dòng)障礙患兒存在免疫應(yīng)答的過度活躍以及免疫功能紊亂的情況，并且患兒機(jī)體淋巴細(xì)胞功能受到影響后，可參與其機(jī)體神經(jīng)免疫過程，進(jìn)而導(dǎo)致兒童抽動(dòng)障礙的發(fā)生。理想情況下，可通過調(diào)節(jié)抽動(dòng)障礙患兒Th 淋巴細(xì)胞及其亞群的功能，來達(dá)到有效治療兒童抽動(dòng)障礙的目的。而本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組總T淋巴細(xì)胞、Th淋巴細(xì)胞百分率以及Th/Ts比值均升高，Ts淋巴細(xì)胞百分率均降低，但研究組總T淋巴細(xì)胞、Th淋巴細(xì)胞百分率以及Th/Ts比值均比對(duì)照組更高，Ts淋巴細(xì)胞百分率比對(duì)照組更低，且治療后兩組Th1淋巴細(xì)胞百分率均降低，Th2淋巴細(xì)胞百分率均升高，但研究組Th1淋巴細(xì)胞百分率比對(duì)照組更低，Th2淋巴細(xì)胞百分率比對(duì)照組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步證實(shí)了抽動(dòng)障礙的發(fā)生與患兒Th 淋巴細(xì)胞及其亞群功能紊亂密切相關(guān)，采用腦電生物反饋結(jié)合可樂定透皮貼片治療兒童抽動(dòng)障礙，則可有效改善患兒的Th 淋巴細(xì)胞及其亞群功能。

綜上所述，腦電生物反饋結(jié)合可樂定透皮貼片治療兒童抽動(dòng)障礙的療效顯著，且可改善患兒Th 淋巴細(xì)胞及其亞群功能，值得臨床借鑒。不過本次研究也存在研究樣本含量小、觀察時(shí)間短、未對(duì)患兒不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期預(yù)后情況進(jìn)行觀察和分析等不足，仍需今后進(jìn)一步加深研究。