呂瑞民，陰佳樑，朱云飛

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040

泄瀉（Diarrhea），也稱為腹瀉［1］。腹瀉病在全球都有較多的發(fā)生，年發(fā)病率可達(dá)7.5～10億［2］。西醫(yī)學(xué)多將腹瀉分為感染性和非感染性，發(fā)病機(jī)制則認(rèn)為是胃腸道的消化、吸收、運(yùn)動(dòng)、分泌的功能失調(diào)，致使腸腔的液體量增加，最終形成腹瀉［3］。治療多采用抗炎、抗感染、補(bǔ)液、補(bǔ)充離子、腸道黏膜保護(hù)劑及微生態(tài)制劑等措施。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為泄瀉發(fā)病多由外邪侵襲、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、脾胃虛弱、腎陽(yáng)不足等因素，以致脾失運(yùn)化，胃的收納和腐熟功能下降，腸道分清泌濁能力下降及傳導(dǎo)失司，濕邪壅聚過(guò)剩而成。烏梅丸為治療泄瀉屬寒熱錯(cuò)雜證的代表方，被廣泛應(yīng)用于臨床，在辯證準(zhǔn)確及處方得當(dāng)?shù)那疤嵯拢Ｄ芷鸬捷^佳的療效。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的理論和方法，對(duì)烏梅丸加減治療泄瀉的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便為臨床應(yīng)用提供循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

采用計(jì)算機(jī)及紙質(zhì)書(shū)籍兩種方式，綜合檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）及PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，以主題詞與關(guān)鍵詞、自由詞相結(jié)合的方法，檢索自建庫(kù)以來(lái)至2019年10月所有烏梅丸加減治療泄瀉的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。中文檢索詞為“烏梅丸”“泄瀉”“腹瀉”“隨機(jī)”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，英文檢索詞為“Wumei pill”“Wumei wan”“Diarrhea”“Randomized controlled trial”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類(lèi)型：運(yùn)用烏梅丸加減治療泄瀉的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論何種隨機(jī)、是否采用盲法、是否隱藏分組，均可納入；（2）研究對(duì)象：符合中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY/T001.1-94）泄瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］的患者；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)干預(yù)為烏梅丸單方（丸劑、湯劑或散劑）、烏梅丸為主的加減方或聯(lián)合西藥，對(duì)照干預(yù)為西藥或西醫(yī)常規(guī)治療；（4）結(jié)局指標(biāo)：采用總有效率、癥狀積分改善、安全性指標(biāo)（不良反應(yīng)）、復(fù)發(fā)率為評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）不屬于臨床對(duì)照研究；（2）不符合泄瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（3）個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述、專家經(jīng)驗(yàn)；（4）無(wú)符合結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；（5）重復(fù)、數(shù)據(jù)有誤、無(wú)數(shù)據(jù)可獲取、動(dòng)物研究等文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩位研究者獨(dú)立根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，若出現(xiàn)分歧，應(yīng)先討論解決，當(dāng)協(xié)商不定時(shí)，再由第三位研究者參與裁決。資料提取內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、性別、年齡、病程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的高低可分為3個(gè)等級(jí)：低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚、高風(fēng)險(xiǎn)。判斷文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)主要依據(jù)：（1）隨機(jī)方式；（2）分配隱藏；（3）盲患者和醫(yī)生；（4）盲結(jié)局評(píng)價(jià)者；（5）不完整的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；（6）選擇性報(bào)告；（7）其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Revman5.3軟件對(duì)篩選出的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均差（SMD）及其95%CI表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2作為顯著性判斷標(biāo)準(zhǔn)。若I2=0%時(shí)表示無(wú)異質(zhì)性，而I2的數(shù)值越大，則研究間的異質(zhì)性可能會(huì)增大。當(dāng)P≥0.05，I2≤50%時(shí)，則提示研究結(jié)果間的異質(zhì)性不顯著，使用固定效應(yīng)模型（FEM）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；當(dāng)P＜0.05，I2＞50%時(shí)，表示異質(zhì)性有顯著性差異，使用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，通過(guò)合并效應(yīng)量而得出更加準(zhǔn)確的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

翻閱紙質(zhì)書(shū)籍共獲取文獻(xiàn)136篇，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，將不符合要求的文獻(xiàn)排除，剩余文獻(xiàn)0篇；計(jì)算機(jī)檢索共獲取文獻(xiàn)1 437篇，最終納入28篇［5-32］，全部為中文文獻(xiàn)，納入研究者共有2 337例，試驗(yàn)組有1 186例，對(duì)照組有1 151例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

有6篇［8、21、23、28-29、32］的 隨 機(jī) 方 法 較 為 恰 當(dāng)，20篇［5-7、 9-17、20、22-27、30-31］雖提出隨機(jī)但未作具體描述，2篇［18-19］并未提到隨機(jī)；納入文獻(xiàn)均未采用隱藏分組；僅有2篇［13、28］提供了盲法，1篇［28］有失訪記錄，其余27篇［5-27、29-32］均未提及。整體來(lái)看，多篇文獻(xiàn)的隨機(jī)方式不明確，分配隱藏和盲法實(shí)施的風(fēng)險(xiǎn)偏高，反應(yīng)出文獻(xiàn)質(zhì)量不佳，對(duì)Meta分析的可信度會(huì)有所降低。偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率的Meta分析 對(duì)納入的28篇文獻(xiàn)進(jìn)行總有效率的Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.68，I2=0%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：合并OR=4.55，95%CI為（3.52，5.89），Z=11.54，P＜0.00001，表明試驗(yàn)組的總有效率高于對(duì)照組，見(jiàn)圖4。

圖4 總有效率的森林圖

2.3.2 中醫(yī)癥候積分的Meta分析 對(duì)納入的11篇［5、15、18-20、25、27、30-32］文獻(xiàn)進(jìn)行中醫(yī)癥候積分的Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P＜0.00001，I2=93%，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：合并SMD=-1.51，95%CI為（-2.61，-0.87），Z=4.59，P＜0.00001，表明試驗(yàn)組的中醫(yī)癥候積分改善優(yōu)于對(duì)照組，見(jiàn)圖5。

圖5 中醫(yī)癥候積分的森林圖

2.3.3 不良反應(yīng)的Meta分析 對(duì)納入的6篇［6-7、12、14、24、26、32］文獻(xiàn)進(jìn)行不良反應(yīng)的Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.13，I2=41%，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：合并OR=0.43，95%CI為（0.23，0.79），Z=2.70，P=0.007，表明試驗(yàn)組的不良反應(yīng)比對(duì)照組低，見(jiàn)圖6。

圖6 不良反應(yīng)的森林圖

2.3.4 復(fù)發(fā)率的Meta分析 對(duì)納入的5篇［6、23、25-26、30］文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)發(fā)率的Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P=0.04，I2=59%，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：合并RR=0.34，95%CI為（0.13，0.86），Z=2.27，P=0.02，表明試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率比對(duì)照組低，見(jiàn)圖7。

圖7 復(fù)發(fā)率的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

通過(guò)制作總有效率的漏斗圖，結(jié)果可見(jiàn)總體各點(diǎn)集中于中上部，“漏斗”的對(duì)稱形態(tài)不佳，說(shuō)明納入的研究可能存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖8。

圖8 發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

泄瀉既是一種常見(jiàn)疾病，也是一種多見(jiàn)的臨床癥狀，常由胃腸道疾病引發(fā)而來(lái)，如急慢性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、腹瀉型腸易激綜合征等，也可因其他系統(tǒng)疾病損傷消化、吸收功能而出現(xiàn)。國(guó)內(nèi)外對(duì)腹瀉病的病原普、細(xì)菌學(xué)研究較多，從研究的結(jié)果來(lái)看，多為大腸埃希菌、痢疾志賀菌［33-34］。伴隨著物質(zhì)生活和社會(huì)環(huán)境的改變，沙門(mén)菌屬、弧菌屬及單胞菌屬等所導(dǎo)致的腹瀉較以往增多［35］?，F(xiàn)今，烏梅丸被廣泛地應(yīng)用于臨床治療泄瀉。研究表明，烏梅丸具有抗炎殺菌、增強(qiáng)免疫力、改善腸道菌群失調(diào)和保護(hù)黏膜屏障等多種功能［36］。

本研究采用Meta分析方法對(duì)烏梅丸加減治療泄瀉的總有效率、中醫(yī)癥候積分改善、安全性指標(biāo)（不良反應(yīng)）、復(fù)發(fā)率進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：與西藥或西醫(yī)常規(guī)治療相比，烏梅丸為主的加減方或聯(lián)合西藥治療泄瀉療效顯著，能夠更好地改善癥狀，停藥后復(fù)發(fā)率低，治療效果的穩(wěn)定性好，不良反應(yīng)少，安全性高。

本次研究納入的文獻(xiàn)數(shù)和樣本量較少，無(wú)外文文獻(xiàn)，局限性較大。文獻(xiàn)的整體質(zhì)量評(píng)價(jià)偏低，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估較高，臨床療效及中醫(yī)癥候積分評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，多篇文獻(xiàn)無(wú)隨訪或隨訪結(jié)果不明確，納入的文獻(xiàn)中僅有1篇提及陰性結(jié)果，這些可能都會(huì)影響到Meta分析結(jié)果的科學(xué)性和穩(wěn)定性。故為了使研究結(jié)果更為科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，期望今后能多進(jìn)行大樣本量、多中心研究，采用正確的隨機(jī)方式、隱藏分組、盲法等，制定較為標(biāo)準(zhǔn)的療效指標(biāo)，重視隨訪內(nèi)容，以減輕可能存在的偏倚，提高研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，為此次研究結(jié)論提供更為有力地支持。