黃景慧 張利利 寧萌 王娜娜

(1中國人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100853；2中國人民解放軍302醫(yī)院藥學(xué)部；3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院藥學(xué)部)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)能有效改善心肌血流灌注〔1〕，聯(lián)合其他干預(yù)手段，可降低急性心肌梗死(AMI)、心絞痛等心血管疾病病死率至4%～6%〔2〕。但患者PCI術(shù)后可能形成支架內(nèi)血栓、造成血管內(nèi)皮損傷、松動(dòng)動(dòng)脈斑塊影響冠脈血流、組織水平灌注恢復(fù)〔3〕。因此，PCI術(shù)后加強(qiáng)抗凝血、抗血小板治療以降低“無再流”發(fā)生率十分必要〔4〕。氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體結(jié)合及ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化發(fā)揮抗血小板凝聚作用〔5〕，臨床常與阿司匹林聯(lián)合使用作為PCI術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療方案〔6〕。但氯吡格雷對減少患者心肌損傷作用有限，且無降血壓、血脂效果，老年患者因機(jī)體各系統(tǒng)功能退行性下降，對藥物敏感性下降，故對聯(lián)合用藥療效與安全性提出了更高要求。普伐他汀為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶(HMG-Co)A還原酶競爭性抑制劑，可逆性抑制HMG-CoA還原酶，限制膽固醇合成速度發(fā)揮降脂作用〔7〕。研究證實(shí)〔8〕，他汀類藥物不僅可通過調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、抑制心肌重構(gòu)等改善心功能作用，還可降低心血管重點(diǎn)事件病死率。本研究探討PCI術(shù)后普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷對老年AMI患者心肌損傷及N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、脂蛋白(Lp)a、小而密低密度脂蛋白(sd-LDL)水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月至2019年12月中國人民解放軍特色醫(yī)學(xué)中心收治的AMI患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各45例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)心電圖、心肌肌鈣蛋白(cTn)Ⅰ、心肌酶譜等檢查確認(rèn)符合《急性心肌梗死診斷和治療指南》〔9〕中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡60～80歲；③發(fā)病12 h內(nèi)入院，符合PCI手術(shù)指征，并擬行PCI術(shù)治療；④首次發(fā)生心肌梗死；⑤治療配合度高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重心力衰竭、肝腎功能損傷、凝血功能障礙、腦血管疾病危重癥或心源性休克；②半年內(nèi)有腦血管、外傷等大手術(shù)史；③有PCI手術(shù)史或?yàn)樵侔l(fā)心肌梗死；④意識(shí)不清、嚴(yán)重精神疾病或智力障礙；⑤對本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，入組患者均知情且簽署同意書。兩組一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較〔n(%),n=45〕

1.2方法 兩組均進(jìn)行血壓、血脂、血糖控制。對照組術(shù)后予以硫酸氫氯吡格雷(75 mg，杭州賽諾菲制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：J20180029)，口服，75 mg/次，1次/d；阿司匹林腸溶片(100 mg，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：J20171021)，整片吞服，100 mg/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上增加普伐他汀鈉片(20 mg，中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20033215)，睡前服用，20 mg/次，1次/d。兩組均連續(xù)治療1個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)與療效評價(jià) (1)心肌損傷標(biāo)志物。于治療前后檢測兩組血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、cTnI、α-羥丁酸脫氫酶(HBDH)、NT-proBNP水平。采集空腹外周靜脈血5 ml，離心分離血清于-20℃保存待測，cTnI使用全自動(dòng)免疫熒光酶標(biāo)儀(Azure Biosystems)進(jìn)行檢測，α-HBDH 采用全自動(dòng)生化分析儀(Mindray)進(jìn)行檢測，CK-MB、NT-proBNP采用免疫酶聯(lián)吸附試驗(yàn)(ELISA)進(jìn)行檢測，試劑盒購于上海酶聯(lián)科技生物有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。(2)血脂及血清蛋白。于治療前后檢測兩組血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、Lpa、sd-LDL水平。采用全自動(dòng)生化分析儀(DXC800，Beckman Coulter)檢測。(3)血液流變學(xué)。于治療前后檢測兩組紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血漿黏度(PV)、全血低切黏度(NBL)、全血高切黏度(NBH)。采用全自動(dòng)血流變分析儀(SA-9000，北京賽科希德科技發(fā)展有限公司)檢測。(4)不良反應(yīng)。密切監(jiān)測兩組治療期間心肌酶譜、肝腎功能，觀察并記錄兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，進(jìn)一步計(jì)算不良反應(yīng)總發(fā)生率。療效判定參考《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》進(jìn)行3級(jí)評價(jià)，分為顯效、有效、無效。臨床總有效率為顯效率、有效率之和。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料描述為例(%)，無序分類資料比較行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，有序分類資料比較行Z檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 治療后，觀察組臨床顯效、有效、無效及總有效例數(shù)分別為28、14、3、42例，對照組臨床顯效、有效、無效及總有效例數(shù)分別為17、18、10、35例；觀察組臨床總有效率(93.33%)顯著高于對照組(77.78%；χ2=4.406，P=0.036)。

2.2心肌損傷、血脂、血清蛋白及血液流變學(xué)指標(biāo) 治療前，兩組CK-MB、cTnI、α-HBDH、NT-proBNP、TC、TG、Lpa、sd-LDL、ESR、PV、NBL、NBH水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組上述指標(biāo)水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2、表3、表4。

表2 兩組治療前后心肌損傷標(biāo)志物水平比較

表3 兩組治療前后血脂及血清蛋白水平比較

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.3不良反應(yīng) 治療期間，兩組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%),n=45〕

3 討 論

PCI通過擴(kuò)張球囊、植入支架等方法可疏通狹窄或閉塞管腔，用于心肌梗死急性發(fā)作時(shí)可迅速恢復(fù)心肌血流，縮小心肌缺血范圍，盡可能挽救更多心肌。老年患者因身體各項(xiàng)功能存在不同程度衰退，并且在患心血管疾病時(shí)常合并其他系統(tǒng)疾病，PCI治療雖可有效改善血管狹窄阻塞狀態(tài)，減少出血并發(fā)癥，降低病死率，但患者PCI術(shù)后仍存在復(fù)發(fā)、死亡風(fēng)險(xiǎn)〔10〕。相關(guān)性研究顯示，AMI患者PCI術(shù)后梗死再發(fā)與患者術(shù)后服藥情況、血壓、TG及LDL-C水平等密切相關(guān)〔11〕，常規(guī)PCI術(shù)后二聯(lián)抗血小板治療方案雖可有效抑制術(shù)后血栓形成，改善心肌血流灌注，但無法降低血脂等其他再梗死發(fā)生危險(xiǎn)因素。他汀類藥物除調(diào)脂作用外還具多效性，臨床對他汀類藥物與氯吡格雷聯(lián)合用于AMI患者PCI術(shù)后治療的研究逐漸重視，其也顯示出不錯(cuò)的效果〔12〕。本研究提示PCI術(shù)后普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷可增強(qiáng)臨床療效。心肌受損程度與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等反應(yīng)的嚴(yán)重程度相符合〔13〕。普伐他汀被證明具有多效性，可改善巨噬細(xì)胞極性而具抗炎作用；可抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)降低質(zhì)代謝紊亂患者氧化應(yīng)激水平；還可增強(qiáng)阿司匹林抗血小板活性從而減少血栓素生成〔14〕，降低深靜脈栓塞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且服用時(shí)間越長效果越顯著〔15〕；可促進(jìn)免疫細(xì)胞對干擾素(IFN)-γ的表達(dá)，增強(qiáng)免疫功能〔16〕；可降低腫瘤壞死因子(TNF)-α和載脂蛋白(Apo)E水平改善主動(dòng)脈組織病理損傷，并可調(diào)控B淋巴細(xì)胞瘤(Bcl)-2蛋白表達(dá)從而調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞凋亡〔17〕。本研究提示PCI術(shù)后普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷可有效減輕老年AMI患者心肌損傷程度。

AMI發(fā)病與血脂異常有相關(guān)性。普伐他汀屬親水性他汀，可從減少膽固醇合成和促進(jìn)肝細(xì)胞增加攝取LDL來降低循環(huán)膽固醇水平〔18〕。Lpa為富含膽固醇的脂蛋白，由肝臟獨(dú)立合成，通過內(nèi)皮細(xì)胞吞飲進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜，在冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊膜裂基礎(chǔ)上形成血栓，進(jìn)而造成血管持續(xù)性閉塞，與心肌梗死關(guān)系密切，高濃度Lpa為心肌梗死危險(xiǎn)因素〔19〕。sd-LDL與LDL相比，致動(dòng)脈粥樣硬化能力更強(qiáng)，在體內(nèi)清除緩慢，易被氧化修飾為ox-LDL，被吞噬細(xì)胞無限制性吞噬發(fā)展成泡沫細(xì)胞；又易與血管壁蛋白多糖結(jié)合黏附于血管壁，一旦進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞被氧化修飾，則可形成粥樣斑塊誘發(fā)心血管疾病〔20〕。故降低PCI術(shù)后降低血脂及相關(guān)蛋白水平對AMI患者意義重大。本研究提示PCI術(shù)后普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷可有效降低老年AMI患者血脂及血清Lpa、sd-LDL水平。AMI可致血液流變性異常變化。血液黏度是影響心肌缺血區(qū)血流量、梗死邊緣區(qū)血液供應(yīng)的決定性因素，黏稠度增高會(huì)加劇心肌缺血缺氧、增強(qiáng)紅細(xì)胞聚集性、加重心臟射血阻力等心血管不利因素〔21〕。因此，盡早改善PCI術(shù)后患者血液流變學(xué)以改善心肌血液循環(huán)從而降低AMI患者預(yù)后具有臨床意義。本研究提示PCI術(shù)后普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷可有效改善老年AMI患者血液流變學(xué)指標(biāo)。另外，本研究還表明普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，PCI術(shù)后普伐他汀聯(lián)合氯吡格雷可有效減輕老年AMI患者心肌損傷，降低血脂水平和Lpa、sd-LDL水平，改善血液流變學(xué)指標(biāo)，聯(lián)合使用臨床療效顯著且安全性好。