劉健瑛,張 苗,李小寒

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，遼寧110000

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，好發(fā)于青年女性，常累及皮膚、腎臟以及多個(gè)器官，以及出現(xiàn)多種臨床生理和心理癥狀，如疲勞、疼痛、骨骼肌肉不適、抑郁、焦慮等癥狀[1-3]。其中，疲勞是SLE病人最常見(jiàn)的主訴之一，對(duì)SLE病人的工作表現(xiàn)、日常生活、家庭責(zé)任、情緒以及社會(huì)交往都產(chǎn)生了負(fù)面影響，嚴(yán)重影響了SLE病人的生活質(zhì)量[4-5]。對(duì)SLE病人疲勞的嚴(yán)重程度進(jìn)行測(cè)量及評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)SLE病人疲勞的發(fā)生率及嚴(yán)重度高于普通人群[6-7]，但目前該領(lǐng)域尚缺乏對(duì)SLE病人疲勞發(fā)生情況進(jìn)行整體評(píng)估。因此，全面了解SLE病人疲勞的發(fā)生情況及影響程度，是改善其疲勞癥狀從而提高其生活質(zhì)量的前提。疲勞嚴(yán)重程度量表(Fatigue Severity Scale，F(xiàn)SS)被推薦為最適用于評(píng)估SLE病人疲勞癥狀，該量表?xiàng)l目簡(jiǎn)單易懂，能很好測(cè)量SLE病人疲勞的發(fā)生情況[3]。目前已有多項(xiàng)研究采用FSS對(duì)SLE病人疲勞的發(fā)生情況進(jìn)行調(diào)查，但由于不同研究間SLE病人的疲勞檢出率差別較大，因此，本研究通過(guò)循證方法對(duì)SLE病人疲勞發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，以進(jìn)一步了解SLE病人疲勞的具體發(fā)生情況，為日后開(kāi)展相應(yīng)的干預(yù)研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象為SLE病人；②研究類(lèi)型為橫斷面研究；③結(jié)局指標(biāo)為疲勞發(fā)生率；④研究工具為FSS。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②會(huì)議論文或會(huì)議摘要；③非中文和英文文獻(xiàn)；④研究缺少進(jìn)行Meta分析所需要的相關(guān)數(shù)據(jù)；⑤樣本量<50例的研究。

1.2 檢索策略

英文檢索詞以“systemic lupus erythematosus”“l(fā)upus erythematosus,systemic”“SLE”“fatigue”檢索Web of Science、PubMed、CINAHL、OVID數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞以“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”“狼瘡”“疲勞”“疲乏”等檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)。檢索詞采用主題詞與自由詞相結(jié)合的形式進(jìn)行檢索，同時(shí)檢索已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)間均為從建庫(kù)時(shí)間至2020年9月1日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

文獻(xiàn)的篩選分為2步：①初步篩選。根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)初步閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題及摘要，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。②全文篩選。由2名學(xué)習(xí)過(guò)循證護(hù)理學(xué)的研究者對(duì)初步篩選后所得的可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，提取文獻(xiàn)基本信息，包括作者、國(guó)家、年份、SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、年齡、性別、種族、病程、疾病活動(dòng)度、研究工具、疲勞發(fā)生率。對(duì)產(chǎn)生意見(jiàn)分歧的文獻(xiàn)通過(guò)聯(lián)系作者取得更多信息或參考第三者的意見(jiàn)進(jìn)行判斷。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用澳大利亞JBI循證衛(wèi)生保健中心對(duì)橫斷面研究的真實(shí)性評(píng)價(jià)工具(2016)進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]，包括8項(xiàng)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)內(nèi)容：①是否清晰界定了研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)；②是否詳細(xì)描述了研究對(duì)象及研究場(chǎng)所；③是否采用了有效、可信的方法測(cè)評(píng)暴露因素；④是否采用了客觀、標(biāo)準(zhǔn)的方法測(cè)評(píng)健康問(wèn)題；⑤是否明確了混雜因素；⑥是否采取措施控制了混雜因素；⑦是否采用了有效、可信的方法測(cè)評(píng)結(jié)局指標(biāo)；⑧資料分析方法是否恰當(dāng)。若項(xiàng)目被評(píng)估為“否”或“不清楚”，項(xiàng)目評(píng)分為0分；評(píng)估為“是”，項(xiàng)目評(píng)分為1分。若研究在上述8項(xiàng)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)中得分越高，則說(shuō)明偏倚發(fā)生的可能性越小，文獻(xiàn)質(zhì)量越好。由2名學(xué)習(xí)過(guò)循證護(hù)理學(xué)的研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過(guò)討論達(dá)成一致，共同決定納入文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 Stata 15.1 for Windows 軟件分析納入研究數(shù)據(jù)。分析納入研究人群特征及研究方法學(xué)，若人群特征和(或)研究方法學(xué)存在差異，采用描述性分析；反之，采用 CochraneQ檢驗(yàn)和I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，若各研究間異質(zhì)性較小(P≥0.10，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型行Meta分析；若異質(zhì)性較大(P<0.10，I2≥50%)，應(yīng)再次分析納入研究的對(duì)象及方法學(xué)，若無(wú)具體異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta分析。根據(jù)敏感性分析評(píng)估結(jié)果穩(wěn)健性。采用漏斗圖及Egger檢驗(yàn)對(duì)所納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，檢驗(yàn)效能為α=0.05。根據(jù)SLE病人的不同特征進(jìn)行亞組分析，進(jìn)一步探討可能的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步篩選出5 372篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)346篇，英文文獻(xiàn)5 026篇，使用Endnote文獻(xiàn)管理器剔除重復(fù)的文獻(xiàn)469篇。初步閱讀題名及摘要，獲得文獻(xiàn)139篇。進(jìn)一步閱讀全文，剔除123篇文獻(xiàn)。檢索及閱讀納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，無(wú)追加新的文獻(xiàn)。最終納入16篇文獻(xiàn)[6,9-23]，其中中文文獻(xiàn)1篇，英文文獻(xiàn)15篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入16項(xiàng)研究[6,9-23]，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)為5～8分，表明所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量良好。本研究共納入4 396例病人，涵蓋美國(guó)、英國(guó)、挪威、葡萄牙、瑞典、中國(guó)、印度、馬耳他，共8個(gè)國(guó)家的研究。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為1990年—2020年。文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析

2.3.1 疲勞發(fā)生率

納入16項(xiàng)研究[6，9-23]均報(bào)道了SLE病人疲勞患病率，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.10，I2=98.0%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，SLE病人疲勞患病率為65.8%[95%CI(56.8%,74.8%)]。見(jiàn)圖2。

2.3.2 敏感性分析

依次將16項(xiàng)研究中報(bào)道SLE病人疲勞發(fā)生率≥90%的2項(xiàng)研究和SLE病人疲勞發(fā)生率≤20%的1項(xiàng)研究分別剔除后再進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示原始研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，得到SLE病人疲勞發(fā)生率分別為64.0%[95%CI(54.5%,73.5%)]，64.2%[95%CI(54.8%,73.6%)]，69.2%[95%CI(62.0%,76.4%)]，與原結(jié)果相近，表明本研究結(jié)果較為穩(wěn)定。

2.3.3 發(fā)表偏倚分析

采用Egger法對(duì)漏斗圖進(jìn)行檢驗(yàn)，Egger檢驗(yàn)結(jié)果，t=-2.88，P=0.012，說(shuō)明納入研究存在一定的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖3。

2.3.4 亞組分析

為進(jìn)一步了解SLE病人疲勞發(fā)生率可能的影響因素，根據(jù)人種、洲際、病程、疾病活動(dòng)度、年齡、發(fā)表時(shí)間及FSS截?cái)嘀颠M(jìn)行亞組分析。按人種分組，白種人SLE病人疲勞發(fā)生率為69.0%，黃種人發(fā)生率為52.7%，黑種人發(fā)生率為88.3%；按洲際分組，歐洲SLE病人疲勞發(fā)生率為76.4%，亞洲病人為46.0%，北美洲病人為72.7%；按病程分組，病程≤5年的SLE病人發(fā)生率為65.7%，病程為>5～10年的病人疲勞發(fā)生率為63.2%，病程>10年的病人疲勞發(fā)生率為61.9%；按疾病活動(dòng)度分組，處于非活動(dòng)期的SLE病人疲勞發(fā)生率為64.6%，處于活動(dòng)期的SLE病人疲勞發(fā)生率為65.6%；按年齡分組，年齡≤40歲的SLE病人疲勞發(fā)生率為61.5%，年齡>40歲的SLE病人疲勞發(fā)生率為71.2%；根據(jù)發(fā)表時(shí)間分組，1990年—2000年發(fā)表的文獻(xiàn)SLE病人疲勞發(fā)生率為78.3%，2001年—2010年發(fā)表的文獻(xiàn)SLE病人疲勞發(fā)生率為86.4%，2011年—2020年發(fā)表的文獻(xiàn)SLE病人疲勞發(fā)生率為59.0%；按截?cái)嘀捣纸M，截?cái)嘀?3分的研究，SLE病人疲勞發(fā)生率為79.5%，截?cái)嘀?4分的研究疲勞發(fā)生率為55.8%。見(jiàn)表2及圖4～圖7。

表2 SLE病人疲勞發(fā)生率亞組分析結(jié)果

圖4 SLE病人疲勞發(fā)生率病程亞組分析森林圖

圖5 SLE病人疲勞發(fā)生率的FSS評(píng)分疾病活動(dòng)度亞組分析森林圖

圖6 SLE病人疲勞發(fā)生率年齡亞組分析森林圖

圖7 SLE病人疲勞發(fā)生率的FFS評(píng)分截?cái)嘀祦喗M分析森林圖

3 討論

SLE病人的疲勞可由多種因素引起，是疾病復(fù)雜反應(yīng)的一部分，表現(xiàn)為極度倦怠或疲憊，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。因此了解SLE病人疲勞發(fā)生情況和特征十分必要。本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，納入了16項(xiàng)采用FSS評(píng)估SLE病人疲勞發(fā)生情況的研究，涉及范圍廣泛，調(diào)查時(shí)間從1990年—2020年。由于本研究所納入的文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，最終得出SLE病人疲勞發(fā)生率為65.8%[95%CI(56.8%,74.8%)]，提示大部分SLE病人會(huì)出現(xiàn)疲勞癥狀。

本研究的亞組分析顯示，歐洲地區(qū)與北美洲地區(qū)的SLE病人較亞洲地區(qū)的SLE病人疲勞發(fā)生率高，在北美洲的黑種人SLE病人疲勞發(fā)生率最高，白種人次之，黃種人最低，這可能是種族之間基因差異甚至是地區(qū)之間生活習(xí)慣等差異所導(dǎo)致，但由于納入的研究?jī)H2篇涉及北美洲黑種人[11，13]，2篇涉及黃種人[6，22]，樣本量較小，尚未檢索到有關(guān)非洲地區(qū)黑色人種的相關(guān)研究，因此，需要更多更廣泛的研究對(duì)人種、地區(qū)與SLE病人疲勞發(fā)生情況的相關(guān)性進(jìn)行探索。SLE病人疲勞與病程和疾病活動(dòng)度的關(guān)系一直存在爭(zhēng)議，Du等[6]的研究認(rèn)為病程越長(zhǎng)的病人越容易發(fā)生疲勞，Pinto等[23-25]的研究發(fā)現(xiàn)疾病活動(dòng)度與疲勞評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系。印度的研究將病程和疾病活動(dòng)度作為疲勞的影響因素納入回歸分析，發(fā)現(xiàn)病程和疾病活動(dòng)度都對(duì)疲勞有顯著影響，是疲勞的預(yù)測(cè)因素[23]。但本研究發(fā)現(xiàn)，SLE病人疲勞發(fā)生率在不同的病程和疾病活動(dòng)度中無(wú)明顯差別，這與馮塵塵等[22]的研究結(jié)果相同，因此，關(guān)于 SLE 病人的疲勞和病程、疾病活動(dòng)度的關(guān)系需要進(jìn)一步探索。亞組分析結(jié)果還顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，SLE病人疲勞的發(fā)生率會(huì)增高，這與陳瓊等[26]的研究結(jié)果相似。因SLE是需要終身治療的慢性進(jìn)展性疾病，許多癥狀如睡眠障礙、疼痛、心理及精神問(wèn)題隨著年齡增長(zhǎng)逐漸出現(xiàn)，從而引起或者加重了病人的疲勞癥狀[27-28]。從發(fā)表時(shí)間的亞組分析結(jié)果來(lái)看，2010年后發(fā)表的研究得到的SLE病人疲勞發(fā)生率顯著低于2010年前發(fā)表的，這可能是由于納入的研究有11例是在2010年后發(fā)表，國(guó)內(nèi)外越來(lái)越多學(xué)者關(guān)注SLE病人疲勞發(fā)生情況，通過(guò)Meta分析加大了樣本量，從而得出更加可靠的發(fā)生率。FSS評(píng)分截?cái)嘀祦喗M分析顯示，不同的截?cái)嘀档贸龅腟LE病人疲勞發(fā)生率存在差異，提示以后的研究在采用FSS作為疲勞調(diào)查工具時(shí)，應(yīng)慎重確定截?cái)嘀?，從而降低疲勞檢出結(jié)果出現(xiàn)偏倚的可能性。

雖然本研究已經(jīng)規(guī)定了只納入樣本量>50例的研究，但納入的文獻(xiàn)存在較大的異質(zhì)性，即使進(jìn)行亞組分析異質(zhì)性仍存在，這可能是由于所納入研究的地區(qū)跨度、人種差異、時(shí)間跨度及截?cái)嘀档牟町愝^大，影響了對(duì)SLE病人疲勞發(fā)生率的報(bào)告，從而使檢出結(jié)果出現(xiàn)偏倚。

4 小結(jié)

本研究通過(guò)Meta分析，綜合多個(gè)樣本研究得到SLE病人疲勞發(fā)生率較高，提示大部分SLE病人會(huì)出現(xiàn)疲勞狀態(tài)，且通過(guò)亞組分析納入研究的特征，得出不同地區(qū)、人種、年齡、調(diào)查時(shí)間及FSS評(píng)分截?cái)嘀悼赡苁荢LE病人疲勞發(fā)生率差異的來(lái)源，而病程及疾病活動(dòng)度對(duì)SLE病人疲勞的影響還需要進(jìn)一步研究。目前，我國(guó)關(guān)于SLE病人疲勞的研究較多[29-30]，但是報(bào)告疲勞發(fā)生人數(shù)的研究較少。因此，可以在不同地區(qū)開(kāi)展SLE病人疲勞發(fā)生情況的研究，整體了解我國(guó)SLE病人疲勞發(fā)生情況，并深入探討影響SLE病人疲勞的機(jī)制和影響因素，并提出改善疲勞的干預(yù)措施，提高SLE病人的生活質(zhì)量。