馬秀君，顧朝輝

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 泌尿外科，河南 鄭州 450000)

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是治療非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle- invasive bladder cancer，NMIBC)的經(jīng)典術(shù)式，可在切除病灶組織的同時(shí)有效保留機(jī)體膀胱功能，有利于緩解患者臨床癥狀，降低病死率，提高生存質(zhì)量，但仍有部分患者術(shù)后可能會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，縮短生存期，增加患者痛苦，導(dǎo)致預(yù)后不良[1]。因此，積極尋找早期預(yù)測(cè)NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)十分必要。何亞運(yùn)等[2]研究表明，免疫抑制性微環(huán)境可通過多種途徑使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別與攻擊，產(chǎn)生免疫逃逸，增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。血清白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)是一種多細(xì)胞源、多功能的細(xì)胞因子，可參與機(jī)體免疫反應(yīng)過程[3]。劉鵬等[4]報(bào)道，新生血管的形成及數(shù)量的增加可為腫瘤細(xì)胞提供充足的氧分及營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)癌細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移，從而提高疾病復(fù)發(fā)率。血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)作為一種強(qiáng)促血管生成因子，可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生特異性作用，促進(jìn)新生血管的形成[5]。因此，血清IL-10、VEGF水平可能對(duì)NMIBC患者TURBT治療預(yù)后產(chǎn)生一定影響。本研究主要觀察血清IL-10、VEGF在NMIBC患者中的表達(dá)情況，并分析二者對(duì)患者TURBT治療預(yù)后的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2019年7月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受TURBT治療的115例NMIBC患者為研究對(duì)象，患者均簽署知情同意書。115例患者中男82例，女33例；年齡41～65歲，平均(52.83±3.65)歲；腫瘤直徑1～6 cm，平均(2.85±0.57)cm；腫瘤數(shù)量單發(fā)76例，多發(fā)39例；吸煙史54例，合并高血壓19例，合并糖尿病14例。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①NMIBC符合《外科學(xué)》[6]中相關(guān)規(guī)定，且經(jīng)手術(shù)病理學(xué)檢查確診；②符合手術(shù)適應(yīng)證，首次接受TURBT治療，并獲得24個(gè)月隨訪；③依從性好，且精神正常，可配合完成本研究調(diào)查。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②入院前接受過放化療、中成藥等其他抗腫瘤治療；③隨訪期間病死；④合并嚴(yán)重感染性疾病。

1.3 研究方法

1.3.1預(yù)后評(píng)估與分組 患者TURBT治療后隨訪24個(gè)月，隨訪時(shí)間截止至2021年7月，未復(fù)發(fā)者以隨訪24個(gè)月作為研究終點(diǎn)，復(fù)發(fā)者以疾病復(fù)發(fā)作為研究終點(diǎn)；術(shù)后每3個(gè)月到醫(yī)院復(fù)查1次，主要進(jìn)行膀胱鏡、X線、CT尿路造影等檢查，根據(jù)檢查結(jié)果觀察隨訪期間疾病復(fù)發(fā)情況，對(duì)有異常情況的患者進(jìn)行活檢確診，以復(fù)發(fā)為終點(diǎn)事件，將隨訪期間疾病復(fù)發(fā)者納入預(yù)后不良組，反之則納入預(yù)后良好組。

1.3.2血清IL-10、VEGF水平測(cè)定 患者出院時(shí)，采集空腹外周肘靜脈血3～5 mL，以3 500 r·min-1速度離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定血清IL-10水平，試劑盒選自深圳市科潤達(dá)生物工程有限公司，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清VEGF水平，試劑盒選自山東一達(dá)生物科技有限公司，嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.3基線資料采集分析 詢問并記錄患者相關(guān)資料，主要包括：性別(男、女)，年齡，腫瘤直徑(≤3 cm、>3 cm)，腫瘤數(shù)量(單發(fā)、多發(fā))，吸煙史(有、無)，合并糖尿病(是、否)，合并高血壓(是、否)，血清IL-10、VEGF水平等。

2 結(jié)果

2.1 NMIBC患者TURBT治療預(yù)后情況術(shù)后隨訪24個(gè)月，115例患者中預(yù)后不良(復(fù)發(fā))27例，占23.48%(27/115)。

2.2 預(yù)后不良與預(yù)后良好NMIBC患者基線資料與血清IL-10、VEGF水平對(duì)比預(yù)后不良組患者血清IL-10、VEGF水平高于預(yù)后良好組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間其他資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 預(yù)后不良與預(yù)后良好NMIBC患者基線資料與血清IL-10、VEGF水平對(duì)比

2.3 logistic回歸分析血清IL-10、VEGF水平對(duì)NMIBC患者TURBT治療預(yù)后的影響將NMIBC患者TURBT治療預(yù)后情況作為因變量(“1”=預(yù)后不良，“0”=預(yù)后良好)，將血清IL-10、VEGF水平納入作為自變量(均為連續(xù)變量)，logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-10、VEGF過表達(dá)是NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良的影響因子(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 logistic回歸分析血清IL-10、VEGF水平對(duì)NMIBC患者TURBT治療預(yù)后的影響

3 討論

TURBT因具有操作簡(jiǎn)單、手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)在NMIBC治療中應(yīng)用較多，可有效清除病灶組織，延長患者生存期，但該術(shù)式可能無法完全清除微小病灶，增加術(shù)后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，不利于預(yù)后[7]。焦勇等[8]報(bào)道，NMIBC患者TURBT治療后24個(gè)月預(yù)后不良發(fā)生率約為23.40%，本研究115例患者中預(yù)后不良27例，占23.48%?？梢?，積極尋找早期預(yù)測(cè)NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)具有重要意義。

血清IL-10是由腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌的免疫抑制因子，可對(duì)單核巨噬細(xì)胞釋放的免疫介質(zhì)和抗原呈遞過程產(chǎn)生抑制，從而參與腫瘤細(xì)胞免疫抑制微環(huán)境的形成[9]。血清VEGF可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生特異性作用，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，提高血管通透性，誘導(dǎo)血管新生與生長[10]。腫瘤細(xì)胞免疫抑制微環(huán)境的形成及新生血管的形成可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤增殖、分化及轉(zhuǎn)移，進(jìn)而增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，血清IL-10、VEGF水平可能對(duì)NMIBC患者TURBT治療預(yù)后具有一定影響。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組患者血清IL-10、VEGF水平較預(yù)后良好組患者高，且logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-10、VEGF過表達(dá)是NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良的影響因素，分析原因可能為，血清IL-10過表達(dá)可阻斷巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞在腫瘤部位的聚集，并通過抑制絲裂原活化蛋白激酶、核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶等信號(hào)通路干擾Toll樣受體信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制抗原特異性CD4+T細(xì)胞增殖，影響機(jī)體免疫功能，使免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別及消滅效果有所下降，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸，造成疾病復(fù)發(fā)。此外，血清IL-10過表達(dá)還能干擾γ干擾素誘導(dǎo)的單核細(xì)胞活化，減少T細(xì)胞活化所需的第二激活信號(hào)，從而降低機(jī)體免疫功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，進(jìn)而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[11]。血清VEGF過表達(dá)可特異性作用于血管內(nèi)皮生長因子受體1/2，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖信號(hào)的傳遞，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并能提高血管通透性，使纖維蛋白原自血管內(nèi)滲出，并沉積于毛細(xì)血管基質(zhì)中，為血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的遷移提供條件基質(zhì)，并為新生毛細(xì)血管的形成提供營養(yǎng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞新生血管網(wǎng)的建立，增加腫瘤細(xì)胞養(yǎng)分的供給，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。此外，血清VEGF過表達(dá)可增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)膠原酶、血漿蛋白溶酶原活物等的表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)V3因子的合成與釋放，從而增加細(xì)胞外基質(zhì)崩解速度，促進(jìn)新生血管的形成與生長，增加腫瘤細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移能力，進(jìn)而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[12]。

綜上所述，血清IL-10、VEGF過表達(dá)提示NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)較大，提示臨床可通過監(jiān)測(cè)血清IL-10、VEGF水平預(yù)測(cè)NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并及時(shí)采取有效措施進(jìn)行預(yù)防。