王雪梅 王芳 張攀

(電子科技大學醫(yī)學院附屬婦女兒童醫(yī)院·成都市婦女兒童中心醫(yī)院生殖健康與不孕癥科，四川 成都 610091)

體外受精-胚胎移植助孕技術(In-vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)，在幫助廣大不孕不育夫婦獲得妊娠的同時，其重要并發(fā)癥—卵巢過度刺激綜合征(Ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)，也為患者帶來較為痛苦的負面影響。OHSS是促排卵治療引起的一種嚴重的醫(yī)源性并發(fā)癥，總體發(fā)生率約為20%左右，中度OHSS發(fā)生率為2%～6%，重度為0.1%～0.2%，一般低于0.2%，其中有0.01%～0.03%的嚴重者可危及生命[1-3]。OHSS的發(fā)生不僅存在醫(yī)療安全問題，也給社會及患者家庭帶來了巨大的經(jīng)濟負擔[4]，所以針對這個問題進行高危因素的分析并提出相應的臨床策略極其有必要。目前對于中、重度OHSS的高危因素分析較多，但主要聚焦在患者個體因素上，如年齡、體重指數(shù)(BMI)、扳機日雌二醇(E2)水平和卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、促性腺激素(Gn)總量、刺激持續(xù)時間等，此類參數(shù)都可以用來預測重度OHSS的發(fā)生，然而其結論并不一致[5-6]。本研究對近2年在我院生殖中心進行IVF—ET過程中發(fā)生中、重度OHSS患者的臨床資料進行分析，以期發(fā)現(xiàn)OHSS的相關高危因素，并探討降低OHSS發(fā)生率的臨床策略，更好地指導臨床工作。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院 2017年1月～2018年12月采用超促排卵方案進行 IVF-ET治療的2599例不孕患者，將其中2017年 1～12月的1187例患者作為A組，對其進行OHSS相關因素的分析，并按是否重度OHSS將A組分為OHSS組和非OHSS組。2018年 1～12月的1412例患者作為B組，在實施了相應的降低OHSS策略后對OHSS發(fā)生情況進行分析。納入標準：①在此時間段內本中心進行體外受精(IVF)/單精子卵胞漿內顯微注射(ICSI)治療。②年齡<42歲。排除標準：①夫妻雙方染色體異?；颊摺＂诎橛袃瓤萍膊≌?高血壓，糖尿病，肝臟疾病，甲狀腺功能異常等)。③有腫瘤病史者。④卵巢儲備功能下降(竇卵泡數(shù)<5或獲卵數(shù)<5)。⑤高齡患者(年齡≥42歲)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核同意。

1.2 方法

1.2.1 IVF/ICSI臨床操作流程 按照本中心常規(guī)的促排卵方案進行，包括激動劑長方案和拮抗劑方案。當有3個卵泡其直徑達到18～20 mm時注射絨促性素(HCG)(麗珠醫(yī)藥)6000～8000 u,此后36～37 h經(jīng)陰道超聲引導下取卵；獲卵后根據(jù)男方精液情況，決定做常規(guī)IVF或ICSI;受精后第3日，根據(jù)患者的獲卵數(shù)、扳機日E2及采卵后癥狀，決定是否進行新鮮胚胎移植。若患者有卵巢過度刺激風險，則先冷凍2～4枚卵裂期胚胎，其余胚胎繼續(xù)進行囊胚培養(yǎng)；受精后第5日，如患者卵巢過度刺激風險不高，可選擇單胚胎移植，如仍有OHSS高風險，選擇全胚冷凍。黃體支持方案按照本中心常規(guī)標準進行。取卵后2周抽血行妊娠檢測，取卵后4周陰道超聲檢查見妊娠囊及胎心搏動者確診為臨床妊娠。

1.2.2 OHSS的診斷和分度 OHSS分度按照Golan分度法[7]，將OHSS分為輕、中、重度。由于輕度OHSS多可以自行緩解，中度OHSS經(jīng)適當處理患者可有效緩解，所以本研究OHSS組只納入需要住院治療的對患者影響較大的重度OHSS患者，輕、中度OHSS患者則歸入非OHSS組中研究。

1.2.3 資料的收集 在患者進入治療周期前，收集患者的年齡、BMI、不孕年限、基礎性激素及基礎竇卵泡數(shù)(AFc)等一般情況資料。進入周期后，收集患者的治療方案、Gn啟動劑量、Gn用量、Gn時間、扳機日E2水平、獲卵數(shù)、單胚胎移植、全胚冷凍和OHSS發(fā)生情況等資料。

1.2.4 原因分析

1.2.4.1 針對本中心2017年IVF/ICSI助孕患者較高的OHSS發(fā)生率，首先從患者自身可能發(fā)生OHSS的高危因素，如年齡、體重指數(shù)(BMI)、基礎竇卵泡計數(shù)(AFC)、抗苗勒氏管激素(AMH)等方面對OHSS組與非OHSS組之間進行數(shù)據(jù)資料分析；其次，從促排卵過程中可能影響OHSS發(fā)生的各個環(huán)節(jié)著手，如Gn用量、拮抗劑方案的使用、扳機日E2水平、獲卵數(shù)、單胚胎移植數(shù)及全胚凍存進行相關因素的分析。

1.2.4.2 對比分析A組(2017年)與B組(2018年)患者一般情況如年齡、BMI、AFC、AMH等有無差異；比較兩組臨床治療策略及重度OHSS發(fā)生情況的數(shù)據(jù)，如Gn用量、Gn時間、拮抗劑方案的使用、扳機日E2水平、獲卵數(shù)、全胚凍存及單胚胎移植數(shù)等，探討措施是否有效。

1.3 對策的制定與實施

在總結了2017年OHSS發(fā)生的主要原因后，對2018年本中心行IVF/ICSI助孕的患者從各個環(huán)節(jié)進行把控，以期降低OHSS的發(fā)生率，并將2017年及2018年的數(shù)據(jù)進行分析比較。

1.3.1 考慮人員因素，加強對相關崗位醫(yī)師的培訓，提高臨床醫(yī)生尤其是控制性促排卵崗位醫(yī)師對OHSS高風險患者的認識，以及對OHSS的重視。對當月OHSS發(fā)生情況進行總結匯報和討論，分析其促排卵方案的不足之處和 OHSS 預防和處理中存在的問題，從中總結經(jīng)驗教訓；護理人員加強對患者OHSS認識的宣教，使患者有意識及時向醫(yī)生反饋自身情況，有助于醫(yī)生及時發(fā)現(xiàn)OHSS趨勢患者，采取相應措施進行預防或者降低中重度OHSS發(fā)生率；加強超排卵崗位醫(yī)師之間的溝通，及時討論處理策略，避免遺漏中重度OHSS風險患者。

1.3.2 對高危OHSS患者選擇合理治療方案 絨毛膜促性腺激素(HCG)的使用是增加OHSS發(fā)生率的重要因素之一，長方案及短方案需常規(guī)使用HCG扳機，而拮抗劑方案以及微刺激方案則可采用GnRH-a扳機，可降低OHSS發(fā)生率及其嚴重程度[8-9]，對OHSS高風險患者，可考慮使用拮抗方案或者微刺激方案，避免采用HCG扳機，減少因使用HCG增加的OHSS風險。

1.3.3 控制超促排卵Gn用量 Gn用量為輔助助孕過程中可控因素之一，可以通過減少Gn用量為突破口，來控制重度OHSS發(fā)生率，尤其是OHSS高風險患者。

1.3.4 全胚凍存或單胚胎移植 對于有明顯OHSS高風險的患者可采用全胚凍存的策略，如患者獲卵數(shù)≥15枚、血清雌激素水平>5000 pg/L,胚胎移植前有腹脹、腹痛，B超示盆腹腔有多量積液等OHSS趨勢的表現(xiàn)，考慮全胚冷凍或單胚胎移植。

2 結果

2.1 2017年度重度OHSS發(fā)生情況分析 2017年度我院生殖中心促排卵治療周期中共發(fā)生需住院治療的重度OHSS患者10例，發(fā)生率為0.84%(10/1187)。OHSS組與非OHSS組之間的年齡、不孕年限、BMI等一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；OHSS組的AMH、平均AFC、基礎bLH均高于非OHSS組 (P<0.05)(表1)。2017年IVF促排卵治療的數(shù)據(jù)顯示，OHSS組的Gn天數(shù)、單胚胎移植比例與非OHSS組無顯著差異(P>0.05)；重度OHSS組平均Gn量、使用拮抗劑方案比例、全胚凍存比例均顯著低于非OHSS組 (P<0.05)；扳機日的E2水平、獲卵數(shù)均顯著高于非OHSS組 (P<0.05)，見表2。

表1 2017年重度OHSS患者與非OHSS患者一般情況對比Table 1 Comparison of the general characteristics of the severe OHSS versus non-OHSS in 2017

表2 2017年OHSS患者與非OHSS患者治療情況對比Table 2 Comparison of the treatment outcome of the severe OHSS versus non-OHSS in 2017

2.2 控制OHSS風險因素后2018年度(B組)與2017年度(A組)的OHSS發(fā)生情況的結果比較 2017年與2018年兩組患者的一般情況比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表3)。2018年拮抗方案例數(shù)均較2017年增加 (P<0.05)；全胚凍存例數(shù)較2017年增加，但占比仍然低于2017年 (P<0.05)，其中因預防OHSS而行全胚凍存者與2017年比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；2018年平均Gn啟動量、Gn總量、Gn天數(shù)、平均扳機日E2水平均顯著低于2017年 (P<0.05)；2018年單胚胎移植的比例較2017年明顯增加 (P<0.05)；經(jīng)過風險因素的控制后，2018年本中心重度 OHSS發(fā)生率低于2017年重度OHSS發(fā)生率 (P<0.05)，見表4。

表3 整改前后兩組患者的一般情況比較Table 3 Comparison of the general characteristics of the group A versus group B

表4 整改前后兩組治療情況的比較Table 4 Comparison of the treatment outcome of the group A versus group B

3 討論

OHSS的高危因素包括年輕、體型瘦小、多囊卵巢綜合征、高的AMH 、高劑量的Gn治療、高血清E2、獲卵數(shù)多、黃體期 HCG添加和妊娠[9]。對于具有一定OHSS風險患者，從促排起始即采取預防措施以降低OHSS發(fā)生風險是非常重要的。對2017年發(fā)生OHSS的因素進行綜合分析，與其他研究結果中OHSS人群具有的易感因素一致[10]，發(fā)生OHSS人群的AFC和AMH明顯高于未發(fā)生OHSS人群；因為OHSS人群具有易感因素，雖然Gn用量較非OHSS人群更少，但扳機日E2水平高于非OHSS組，獲卵數(shù)多于非OHSS組；進一步分析控制性促排卵的其他環(huán)節(jié)，結果提示本中心長方案使用比例更高，而HCG扳機是增加OHSS風險的重要因素[10-11]。目前認為拮抗劑方案是降低OHSS發(fā)生率的推薦方案[6,12]，與長方案相比可以顯著降低多囊卵巢綜合征患者OHSS發(fā)生率,減少患者Gn用藥量和Gn天數(shù)，而對臨床結局與常規(guī)長方案相比無顯著性差異[13]。一項納入了5個隨機對照試驗的Meta分析顯示[14]，采用的GnRH-a扳機的拮抗劑方案與HCG扳機的長方案比較，除了能夠降低OHSS風險外，流產率及活產率沒有差異。2018年本中心增加了拮抗劑方案的使用比例，作為降低OHSS發(fā)生率的一個臨床策略，對降低OHSS發(fā)生有一定的益處。

外源性Gn的使用可以增強同一周期大量卵泡的募集作用，并促使卵泡快速地生長發(fā)育[15]，Gn的用量越高，募集的卵泡就越多，會增加OHSS的發(fā)生風險[10]。在控制性促排卵過程中Gn的用量是超生理劑量的，大量Gn的使用使E2水平明顯增高，募集卵泡越多，E2水平越高[16]。研究數(shù)據(jù)顯示：扳機日E2水平達到3000pg/mL以上，或者獲卵達到15枚以上，就有OHSS的風險[17]，Gn用量與高E2水平及OHSS發(fā)生率存在密切關系?；诖?，2018年本中心嚴格控制Gn用量，較2017年明顯減少，扳機日E2水平降低，而獲卵數(shù)與2017年無明顯差異。結局表明減少Gn用量，并不影響獲卵數(shù)。

由于新鮮胚胎移植周期雙胎妊娠可引起高內源性HCG,將增加OHSS風險或加重 OHSS程度。因此，有一定OHSS風險人群如果選擇移植，建議單卵裂期胚胎移植或單囊胚移植。雙胎妊娠是遲發(fā)性重度OHSS的重要影響因素，張素群等[18]指出具有 OHSS 高危因素的不孕患者、在移植前尚無明顯OHSS表現(xiàn)的患者，選擇優(yōu)質單胚胎移植可顯著降低雙胎妊娠率及中重度 OHSS發(fā)生率。周燦權等[19]提出目前傾向于單胚胎移植，數(shù)據(jù)顯示單胚胎移植不降低臨床妊娠率及活產率，而雙胎妊娠的流產率、妊娠并發(fā)癥、低體重兒增加，活產率降低，產后并發(fā)癥也顯著增加。因此不論從降低OHSS發(fā)生率還是輔助助孕的最終結局，單胚胎移植都是對患者更安全的選擇。本中心2018年對有OHSS風險但無明顯癥狀的患者盡可能采取了單胚胎移植，從而降低OHSS風險。

對于OHSS風險較大的患者,實施選擇單胚胎移植須慎重,全胚冷凍是一種更安全的臨床策略。全部卵子或選擇性胚胎冷凍是預防晚發(fā)型OHSS的常規(guī)方法,此法可避免黃體期繼續(xù)暴露于HCG而增加晚發(fā)型OHSS的風險[3]。如今在臨床工作中，取消胚胎移植，全胚胎冷凍被普遍用于OHSS預防。隨著玻璃化冷凍等技術的發(fā)展，冷凍胚胎移植的胚胎復蘇率和臨床妊娠率大大提高。對于 OHSS 高風險患者及時取消新鮮胚胎移植，全胚冷凍，不但可預防中重度 OHSS 發(fā)生，亦可以帶來較樂觀的IVF結局[20]。本中心在胚胎移植前對患者進行 OHSS 風險評估，對于高風險患者進行全胚冷凍作為一個降低OHSS風險的可靠臨床策略。

4 結論

行輔助生殖技術過程中，應充分考慮患者安全，全面評估OHSS風險；從OHSS發(fā)生的高危因素入手，在方案選擇、Gn用量的控制、及扳機策略等方面都應給予充分考量。OHSS 風險較大的患者，單胚胎移植和全胚冷凍不失為一種更安全的臨床策略；對已發(fā)生的OHSS,則積極控制病情向重度OHSS發(fā)展。通過各個環(huán)節(jié)的臨床舉措，以降低重度OHSS的發(fā)生率，提高患者的醫(yī)療安全。