周維軍，高陽(yáng)，王淼，張曉春

(解放軍總醫(yī)院京中醫(yī)療區(qū)葦子坑門診部，北京 100101)

罕見病又稱“孤兒病”，是指發(fā)病率低和難以診斷和治療的疾病[1]。改善罕見病患者生命質(zhì)量已納入歐盟監(jiān)管機(jī)構(gòu)的監(jiān)管范圍內(nèi)[2]。孤兒藥是指用于預(yù)防、治療及診斷罕見病或罕見狀態(tài)的疫苗、藥物及醫(yī)療器械等[3]。目前，大部分罕見病都沒有特定的治療藥物，孤兒藥物的審批制度和創(chuàng)新激勵(lì)機(jī)制也各不相同。美國(guó)是世界上最早頒布孤兒藥法令的國(guó)家，具有最完善的管理體系。歐盟國(guó)家為推動(dòng)孤兒藥物的研發(fā)，效仿美國(guó)制定和完善各項(xiàng)管理制度。我國(guó)孤兒藥管理體系還不完善，尚在探索階段，研究的參與熱度較大，但研究成功質(zhì)量有待進(jìn)一步提高，孤兒藥主要依靠國(guó)外進(jìn)口。

1 國(guó)外孤兒藥管理現(xiàn)狀

世界衛(wèi)生組織對(duì)罕見病的定義是患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰～1.00‰的疾病或病變。據(jù)估計(jì)全球約7 000種罕見疾病，71.9%罕見病具有遺傳性，69.9%罕見病是兒科疾病，85.0%的罕見病患病率不到百萬(wàn)分之一[4]。美國(guó)對(duì)孤兒藥的界定是，該藥物治療疾病的患者數(shù)少于20 萬(wàn)，或在國(guó)內(nèi)該疾病患病人數(shù)超過20 萬(wàn)，但其治療所用藥品等在美銷售額無(wú)法抵消成本。《歐盟孤兒藥品管理法》對(duì)孤兒藥的認(rèn)定是某種藥物的預(yù)期適應(yīng)證患病率低于0.5‰。

1.1 法律法規(guī)

1983年美國(guó)出臺(tái)了《孤兒藥法案》，隨后還陸續(xù)頒布了《孤兒藥研究資助法案》《孤兒藥實(shí)施細(xì)則》等。2000年，歐盟藥品管理局通過了《罕用藥管理規(guī)定》。1991年，新加坡頒布了罕見病藥物特許令。1993年，日本出臺(tái)了《罕用藥管理制度》[5]。澳大利亞于1998年頒布了孤兒藥政策。荷蘭和韓國(guó)分別在2001年和2003年頒布了孤兒藥相關(guān)法律制度[6]。這些法律法規(guī)的頒布不但起到了監(jiān)管作用，還在一定程度上為推動(dòng)各國(guó)孤兒藥的研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。我國(guó)對(duì)孤兒藥研究起步較晚，直到2018年才公布了《第一批罕見病目錄》，2019年才出臺(tái)了《罕見病治療指南》[7]。

1.2 審批與激勵(lì)機(jī)制

絕大部分孤兒藥的上市審批都實(shí)施了優(yōu)先審批、加速審批等快速審批通道或者多種快速通道一并實(shí)施。美國(guó)食品及藥品管理局(FDA)對(duì)孤兒藥物的審批周期一般為6個(gè)月。歐洲藥品管理局對(duì)孤兒藥進(jìn)行集中評(píng)審，無(wú)需向歐盟成員國(guó)提交申請(qǐng)[8]。為提升孤兒藥企研發(fā)的積極性和經(jīng)濟(jì)利益，創(chuàng)制了孤兒藥上市后市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)激勵(lì)制度。美國(guó)FDA規(guī)定上市孤兒藥藥企擁有市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)7 年，臨床試驗(yàn)稅收和注冊(cè)費(fèi)用減免[9]。歐洲藥品管理局市場(chǎng)獨(dú)占期為10 年，兒科孤兒藥可增加到12 年。日本和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)均為10 年獨(dú)占期，澳大利亞市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)為5 年，減免評(píng)價(jià)及申請(qǐng)費(fèi)用。法國(guó)對(duì)孤兒藥免除“促銷稅”，即制藥公司為促銷活動(dòng)而支付的稅款[10]。

1.3 孤兒藥準(zhǔn)入

在歐盟，一旦某一個(gè)藥物獲得歐盟委員會(huì)孤兒藥授權(quán)后，孤兒藥就可以在任何一個(gè)歐盟成員國(guó)家上市使用，但是使用品種和報(bào)銷比例必須由相關(guān)國(guó)家主管部門進(jìn)行審查。例如在法國(guó)，有78.3%歐盟藥品委員會(huì)授權(quán)上市的孤兒藥被準(zhǔn)許在國(guó)內(nèi)銷售，并全部納入住院藥品目錄且國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷全部藥品費(fèi)用，75.6%的孤兒藥納入到門診藥品目錄，國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)承擔(dān)72.0%的藥品費(fèi)用[11]。但在某些歐盟成員國(guó)家中，只有33.0%的歐盟授權(quán)孤兒藥被允許在本國(guó)銷售使用。

2 藥物研發(fā)概況

2.1 新藥上市數(shù)量呈上升趨勢(shì)

2010年—2019年，美國(guó)FDA和歐盟藥物委員會(huì)批準(zhǔn)上市的孤兒藥分別為163 個(gè)和113 個(gè)，歐美國(guó)家每年孤兒藥物批準(zhǔn)上市數(shù)量總體呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[12-13](見圖1)。在同一期間，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了378 個(gè)新藥上市，孤兒藥占比均值達(dá)到了43.1%。2018年上市孤兒藥數(shù)量最多為34 個(gè)，且占比數(shù)最大，達(dá)到了57.63%[12]。自2000年以來(lái)，歐盟藥品委員會(huì)有169 個(gè)孤兒藥獲得上市許可[14]，2018年同樣達(dá)到了最高峰值22 個(gè)。與2000年—2009年年均5.6個(gè)孤兒藥相比，2010年—2019年歐盟年均上市孤兒藥11.3個(gè)，增幅達(dá)101.7%。結(jié)果表明，孤兒藥物已成為眾多歐美藥企研究的主要方向。由于歐美國(guó)家對(duì)孤兒藥物研發(fā)越來(lái)越重視，相關(guān)優(yōu)惠政策和激勵(lì)機(jī)制不斷完善，激發(fā)了藥品研發(fā)企業(yè)的積極性。近年來(lái)，歐美國(guó)家不斷改進(jìn)孤兒藥的審批方式，如美國(guó)FDA首創(chuàng)了突破性治療(BTD)的新藥審評(píng)方式，另外還有加速審批、優(yōu)先審批和快速通道三種快速審批方式，這些對(duì)加快孤兒藥的上市起到了重要作用[15]，最快的孤兒藥審批時(shí)間縮短為6個(gè)月。

圖1 2010年—2019年美國(guó)FDA與歐盟孤兒藥上市數(shù)量逐年分布情況

2.2 藥物治療領(lǐng)域分布

目前，大多數(shù)罕見疾病仍缺乏特定的治療藥物，在歐盟審批的孤兒藥治療疾病種類中，約半數(shù)疾病的患病率不到萬(wàn)分之一，82.7%的罕見病患病率在萬(wàn)分之二以下。在美國(guó)FDA審批的孤兒藥治療領(lǐng)域中，有一半的罕見病患病率在0.5‰以下。2018年前歐盟藥物委員會(huì)和美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市孤兒藥物應(yīng)用領(lǐng)域分布情況對(duì)比分析顯示，歐盟和美國(guó)已批準(zhǔn)上市孤兒藥主要應(yīng)用領(lǐng)域基本一致[16](見圖2和圖3)。腫瘤、消化系統(tǒng)(或新陳代謝)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液及造血系統(tǒng)分別排在了前5名，其中腫瘤治療藥物是世界孤兒藥藥品研發(fā)企業(yè)研究的主要方向，抗腫瘤孤兒藥占據(jù)了上市藥物數(shù)目的三分之一。腫瘤與消化系統(tǒng)(或新陳代謝)兩領(lǐng)域占據(jù)了孤兒藥的半壁江山。據(jù)估計(jì)[17]，2020年全球孤兒藥支出費(fèi)用約為1 780億美元，其中大部分用于癌癥類孤兒病患者。在一定程度上反映了抗腫瘤治療是目前世界醫(yī)學(xué)攻克的熱點(diǎn)難點(diǎn)之一。2011年—2017年，80 個(gè)具有抗癌適應(yīng)證的藥物被FDA和歐盟指定為孤兒藥。孤兒藥適應(yīng)證的腫瘤主要有慢性髓樣淋巴瘤(CML)、慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(CLL)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、急性淋巴性白血病(ALL)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)、急性髓樣淋巴瘤(AML)、慢性淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(CLL)、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)、T細(xì)胞淋巴瘤等。

圖2 歐盟藥物委員會(huì)批準(zhǔn)孤兒藥治療領(lǐng)域分布情況

圖3 美國(guó)FDA批準(zhǔn)孤兒藥治療領(lǐng)域分布情況

3 結(jié) 語(yǔ)

世界各國(guó)對(duì)孤兒藥研發(fā)的重視，加速審批制度的不斷完善，新藥上市后可獲得市場(chǎng)獨(dú)占期等各種激勵(lì)保護(hù)政策的落實(shí)，推動(dòng)了世界孤兒藥研究的有序發(fā)展。孤兒藥物的研究主要集中在腫瘤、消化系統(tǒng)(或新陳代謝)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液及造血功能紊亂等疾病。從研究實(shí)力來(lái)看，美國(guó)的管理制度和研究技術(shù)遙遙領(lǐng)先于世界各國(guó)，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家孤兒藥的研究已處于快速發(fā)展階段，大部分發(fā)展中國(guó)家的研究還處于萌芽探索階段。