馬小龍，楊 娟

皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征又稱川崎病(KD)是一種以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性疾病,發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，已成為我國(guó)兒科住院的常見病之一[1]。冠狀動(dòng)脈損傷(CAL)是本病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)病率為20%～35%[2]。冠狀動(dòng)脈損傷及損傷的嚴(yán)重程度決定了川崎病的預(yù)后，川崎病患兒的不良預(yù)后主要表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈瘤形成，部分患兒因并發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄或血栓形成導(dǎo)致心肌梗死而致死亡[3]。本文通過分析疾病早期的各項(xiàng)指標(biāo)，預(yù)測(cè)其發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2015年1月-2020年1月于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院住院治療的249例川崎病患兒為研究對(duì)象，其中男174例，女75例；發(fā)病時(shí)年齡(2.42±1.74)歲；其中﹤1歲57例(22.89%)，3～歲組125 例(50.20%)，5～歲組52例(20.88%)，﹥5歲組15例(6.02%)。按照心臟彩色多普勒超聲檢查結(jié)果將其分為冠狀動(dòng)脈損傷(CAL)組(并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷)79例和NCAL組(未發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷)170例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷參照2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA)聯(lián)合制定的川崎病診斷治療指南[4]，患兒發(fā)熱(39～40℃)持續(xù)時(shí)間>5 d，并出現(xiàn)下列5項(xiàng)臨床表現(xiàn)中的4項(xiàng)以上，即可診斷為川崎病。①草莓舌和(或)嘴唇、口腔和咽黏膜紅斑破裂；②雙側(cè)無滲出性球結(jié)膜炎；③皮疹：斑丘疹、彌漫性紅皮病或多形性紅斑；④急性期手足紅斑和水腫及(或)亞急性期甲周脫皮；⑤頸部淋巴結(jié)病變≥直徑1.5 cm，通常為單側(cè)。缺乏典型KD完整臨床特征的患者通常被評(píng)估為不完全KD。如果檢測(cè)到冠狀動(dòng)脈異常，在大多數(shù)情況下KD的診斷被認(rèn)為是確診的。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)通常顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或升高，以中性粒細(xì)胞為主，急性期反應(yīng)物如C反應(yīng)蛋白和血沉升高，可出現(xiàn)血清鈉和白蛋白水平低、血清肝酶升高和無菌膿尿。在發(fā)燒后的第2周，血小板增多很常見。其他臨床表現(xiàn)可能還存在于各個(gè)系統(tǒng)中。心血管系統(tǒng)：心肌炎、心包炎、瓣膜反流、休克、冠狀動(dòng)脈畸形、中型非冠狀動(dòng)脈周圍壞疽、主動(dòng)脈根部增大；呼吸系統(tǒng)：胸部正位片提示支氣管周圍和間質(zhì)浸潤(rùn)、肺結(jié)節(jié)；肌肉骨骼系統(tǒng)：關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛(滑液細(xì)胞增多癥);消化系統(tǒng)：腹瀉、嘔吐、腹痛、肝炎、黃疸、膽囊積水、胰腺炎；神經(jīng)系統(tǒng)：無菌性腦膜炎(腦脊液細(xì)胞增多癥)、面神經(jīng)麻痹、感音神經(jīng)性聽力損失；泌尿生殖系統(tǒng)：尿道炎/流行性尿道炎、鞘膜積液；其他：腹股溝脫皮皮疹、咽后黏液腫、前葡萄膜炎(裂隙燈檢查)、紅斑和硬結(jié)(卡介苗接種區(qū))。

1.3 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用國(guó)內(nèi)常用的方法，以不同年齡冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的正常參考范圍作為參考標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.4 研究方法及觀察指標(biāo)：采用回顧性方法對(duì)2組患兒的臨床病歷資料進(jìn)行分析，詳細(xì)記錄患兒性別、年齡、臨床癥狀、臨床診斷、發(fā)病季節(jié)、紅細(xì)胞沉降率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白(CRP)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)(高倍視野)、靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)開始使用時(shí)間及發(fā)熱持續(xù)時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 一般資料：249例川崎病患兒中，男、女性別比例為2.32∶1；發(fā)病年齡≤6個(gè)月患兒為28例(11.24%)，6個(gè)月～3歲為154例(61.85%)，>3歲為67例(26.90%)；春、夏、秋、冬季發(fā)病分別為53例(21.29%)、89例(35.74%)、55例(22.09%)和52例(20.88%)；臨床癥狀出現(xiàn)草莓舌和(或)嘴唇皸裂、口腔和咽黏膜紅斑的患兒214例(85.94%)，雙側(cè)無滲出性球結(jié)膜炎236例(94.78%)，斑丘疹、彌漫性紅皮病或多形性紅斑209例(83.94%)、急性期手足紅斑和水腫及(或)亞急性期甲周脫皮136例(54.62%)，頸部淋巴結(jié)病變(≥直徑1.5 cm)196例(78.71%)。臨床診斷為典型川崎病為189例(75.90%)，不完全性川崎病為60例(24.10%)。無冠狀動(dòng)脈損傷組170例(68.27%)，合并冠狀動(dòng)脈損傷組79例(31.73%)。

2.2 病因分析：所有患兒完善病毒全套、EB病毒DNA、九項(xiàng)呼吸道病原學(xué)IgM檢測(cè)。結(jié)果提示249例川崎病患兒中合并感染共51例，其中肺炎支原體22例，甲型、乙型流感病毒各2例，副流感病毒及弓形體各4例，風(fēng)疹病毒1例，巨細(xì)胞6例，單純皰疹病毒8例，EB病毒2例。大部分病例并無合并感染，目前暫不能認(rèn)為各種病原體感染為本病病因。

2.3 川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷危險(xiǎn)因素的單因素分析：年齡、紅細(xì)胞沉降率、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、尿白細(xì)胞計(jì)數(shù)(高倍視野)、性別、臨床診斷、出生方式、家族史(一級(jí)親屬中有患KD)、IVIG開始使用時(shí)間、對(duì)IVIG是否敏感及ALT是否異常單因素分析結(jié)果顯示，2組患兒性別、IVIG開始使用時(shí)間、臨床診斷及出生方式比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷危險(xiǎn)因素的單因素分析

指標(biāo)CAL(n=79)NCAL(n=170)t(χ2)值P值家族史[n(%)] 無78(98.73)169(99.41)0.311>0.05 有1(1.27)1(0.59)ALT是否異常[n(%)] 否54(68.35)103(60.59)1.396>0.05 是25(31.65)67(39.41)對(duì)IVIG是否敏感[n(%)] 否3(3.80)4(2.35)0.412>0.05 是76(96.20)166(97.65)

2.4 川崎病并發(fā)冠狀動(dòng)脈損傷危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析:Logistic回歸分析提示,男孩、不典型川崎病、剖宮產(chǎn)娩出及開始使用免疫球蛋白時(shí)間>10 d均是CAL的危險(xiǎn)因素，開始使用免疫球蛋白時(shí)間<7 d是CAL的保護(hù)因素，見表2。

表2 川崎病并發(fā)CAL危險(xiǎn)因素的多因素分析

3 討論

KD作為一種累及中小血管的免疫性自限性血管炎，常導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或巨大動(dòng)脈瘤形成，并有發(fā)生心肌梗死甚至猝死的潛在危險(xiǎn)[5-6]。因此，KD合并CAL的危險(xiǎn)因素也成為兒科醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。有報(bào)道[7]稱：男性、血沉升高和延遲使用IVIG是KD并發(fā)CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究顯示男性是KD并發(fā)CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其原因?yàn)榛加蠯D的男孩可能具有CAL的特殊遺傳易感性，從而更容易受外界刺激誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)[8]。KD由于不明原因激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[9]，IVIG可顯著減輕炎癥和免疫反應(yīng)，阻斷血小板表面Fc受體，發(fā)揮非特異性免疫調(diào)節(jié)作用。早期使用IVIG(<10d)可顯著降低KD患者發(fā)生CAL的風(fēng)險(xiǎn)，與本研究結(jié)果一致。本研究顯示不典型川崎病也是發(fā)生CAL的危險(xiǎn)因素，這可能與相對(duì)于典型川崎病延遲應(yīng)用IVIG有關(guān)。Bray[10]等人發(fā)現(xiàn)大約44%KD兒童中存在ESR和CRP升高不同步。因此，本研究認(rèn)為CRP升高患兒提示KD處于急性期，而血沉升高提示KD已進(jìn)入晚期，并不能反映免疫炎癥反應(yīng)對(duì)血管損傷的嚴(yán)重程度，從而不能預(yù)測(cè)CAL發(fā)生。

本研究顯示剖宮產(chǎn)娩出患兒較陰道分娩更容易并發(fā)CAL，可能因?yàn)槠蕦m產(chǎn)出生患兒多具有難產(chǎn)因素，從而具有CAL的特殊易感性，更容易受外界刺激誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)，但目前尚無其他相關(guān)報(bào)道，需進(jìn)一步證實(shí)。