趙鈺瑋 劉光輝 戴立英 鄭 洪 王 燕 王 磊 盛衛(wèi)婷

(安徽省兒童醫(yī)院新生兒科，合肥市 230051，電子郵箱：zyw3257@sina.com)

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(persistent pulmonary arterial hypertension,PPAH)是由于新生兒出生后胎兒型循環(huán)無(wú)法正常過(guò)渡到正?！俺扇恕毙脱h(huán)而導(dǎo)致的嚴(yán)重心肺并發(fā)癥，是危重新生兒致死的主要病因之一。一氧化氮被認(rèn)為是血管舒張因子，能夠選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈血管進(jìn)而降低肺動(dòng)脈壓力，同時(shí)不影響體循環(huán)。近年來(lái)，吸入性一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)技術(shù)被應(yīng)用于治療足月兒及近足月兒PPAH，但仍有30%的患兒在iNO治療后效果不佳而生命受到威脅[1]。本研究回顧性分析在我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(neonatal intensive care unit,NICU)使用iNO技術(shù)治療的PPAH患兒的臨床資料，探討PPAH患兒iNO治療后死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2019年12月我院NICU收治的39例PPAH患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《新生兒肺動(dòng)脈高壓診治專家共識(shí)》[2]中關(guān)于PPAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)；出生胎齡≥34周，出生后3 d內(nèi)進(jìn)行iNO治療。排除復(fù)雜性先天性心臟病、中樞性呼吸暫停、出血性疾病或嚴(yán)重貧血、先天性膈疝、遺傳代謝性疾病、先天性多發(fā)畸形、iNO治療前已使用血管擴(kuò)張藥或治療時(shí)間不足24 h、放棄治療而死亡的患兒。其中，男嬰30例、女?huà)?例，出生胎齡(38.93±1.84)周，出生體重(3421±752)g。根據(jù)日齡28 d時(shí)是否存活將患兒分為存活組29例和死亡組10例。

1.2 臨床資料收集 記錄患兒胎齡、體重、性別、母親年齡、分娩方式、圍生期疾病史(胎膜早破史、新生兒窒息史、新生兒呼吸窘迫綜合征、肺炎、胎糞吸入性綜合征、先天性心臟病、敗血癥)、肺表面活性物質(zhì)的使用情況；經(jīng)iNO治療前動(dòng)脈血pH、PaO2、PaCO2數(shù)值，以及iNO治療時(shí)機(jī)械通氣模式及iNO最大劑量；iNO、機(jī)械通氣、氧療使用時(shí)間及住院時(shí)間。所有數(shù)據(jù)由2名臨床醫(yī)生進(jìn)行校對(duì)錄入。

1.3 iNO治療方法 根據(jù)患兒病情采用常頻或高頻機(jī)械通氣模式進(jìn)行iNO治療，以開(kāi)始吸入一氧化氮作為治療起點(diǎn)，初始劑量為20 ppm，吸入30 min后如患兒皮膚青紫改善，則根據(jù)經(jīng)皮氧飽和度變化調(diào)節(jié)一氧化氮吸入流量，如皮膚青紫改善不明顯可予以調(diào)高一氧化氮吸入流量。治療用一氧化氮經(jīng)專用質(zhì)量流量控制儀調(diào)節(jié)適合流量后接入呼吸機(jī)供氣管道中，在近患兒氣道端 Y 形管接口處使用一氧化氮治療儀(英國(guó)SLE公司，型號(hào)：SLE3600)監(jiān)測(cè)氣道中一氧化氮和二氧化氮濃度。氣體由復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院提供。治療期間使用全自動(dòng)血?dú)?、電解質(zhì)和生化分析儀(美國(guó)i-STAT公司，型號(hào)：i-stat300)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治黾案哞F血紅蛋白濃度，其中高鐵血紅蛋白濃度均未見(jiàn)異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn);納入單因素分析中P<0.1的因素進(jìn)行二元Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒一般資料、圍生期疾病和治療史的比較 死亡組新生兒窒息發(fā)生率高于存活組，肺表面活性物質(zhì)使用率低于存活組(均P<0.1)。兩組患兒的出生時(shí)胎齡、體重、性別、母親孕齡、分娩方式、其他圍生期疾病史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料、圍生期疾病和治療史的比較

2.2 兩組患兒行iNO治療前血?dú)夥治鲋笜?biāo)和治療情況的比較 死亡組患兒iNO治療前動(dòng)脈血pH值低于存活組(P<0.1)，但兩組治療前其他血?dú)夥治鲋笜?biāo)、iNO治療時(shí)高頻機(jī)械通氣情況及使用iNO最大劑量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.1)。存活組iNO吸入時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、氧療使用時(shí)間及住院時(shí)間均長(zhǎng)于死亡組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒iNO治療前血?dú)夥治鲋笜?biāo)和治療情況的比較

2.3 PPAH患兒iNO治療后死亡危險(xiǎn)因素的多因素分析 將新生兒窒息(無(wú)=0，有=1)、使用肺表面活性物質(zhì)(應(yīng)用=0，未用=1)及iNO治療前pH值[以正常值上下限(7.35～7.45)作為分界標(biāo)準(zhǔn)，7.35～7.45=0分，<7.35 或>7.45=1]作為自變量，患兒日齡28 d時(shí)存活情況(存活=0，死亡=1)作為應(yīng)變量，納入二分類Logistic回歸模型并進(jìn)行分析，iNO治療相關(guān)數(shù)據(jù)未列入多因素分析。結(jié)果顯示，新生兒窒息、未使用肺表面活性物質(zhì)是影響PPAH患兒行iNO治療后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 PPAH患兒行iNO治療后死亡危險(xiǎn)因素的多因素分析

3 討 論

新生兒PPAH是指新生兒出生后胎兒型循環(huán)過(guò)渡到正?！俺扇恕毙脱h(huán)發(fā)生障礙，導(dǎo)致肺循環(huán)壓力持續(xù)增高，大量血流經(jīng)卵圓孔和(或)動(dòng)脈導(dǎo)管水平由右向左分流，從而出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥和發(fā)紺的病理狀態(tài)。PPAH是常見(jiàn)的新生兒危重癥疾病之一，其發(fā)病率約2‰[3]，多見(jiàn)于存在圍生期窒息、呼吸窘迫綜合征、胎糞吸入、敗血癥等新生兒，也可能發(fā)生于存在先天性肺血管發(fā)育異常的新生兒。臨床上除了對(duì)原發(fā)疾病的治療外，主要治療方案包括機(jī)械通氣呼吸及使用正性肌力藥物維持體循環(huán)壓力。近年來(lái)，使用血管擴(kuò)張劑直接降低肺循環(huán)壓力也越來(lái)越常見(jiàn)，但該方案存在體循環(huán)低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，其安全性和有效性尚未完全明確。由于一氧化氮是一種具有較強(qiáng)擴(kuò)張血管作用的內(nèi)皮血管擴(kuò)張因子，其對(duì)肺血管具有高度選擇性的擴(kuò)張作用，在快速降低肺動(dòng)脈壓力的同時(shí)不影響體循環(huán)壓力，具有增加肺血流、減少肺內(nèi)血管分流、提高肺泡通氣與血流比值的效果，可減少體外膜肺的使用，故iNO治療PPAH安全、有效[4]。

研究表明，新生兒窒息是發(fā)生PPAH的高危因素之一[5]。本研究結(jié)果顯示，新生兒窒息是PPAH足月或近足月兒iNO治療后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，存在新生兒窒息者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)新生兒窒息者的11.353倍。新生兒出生后血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管舒張因子內(nèi)源性一氧化氮，從而有效地?cái)U(kuò)張肺血管，降低肺動(dòng)脈壓力；但因出生過(guò)程中及出生后一些病理因素導(dǎo)致一氧化氮被氧化成亞硝酸鹽而引起肺血管收縮，使得肺循環(huán)阻力增高。決定一氧化氮生物利用度的主要因素是體內(nèi)超氧陰離子的血液濃度，產(chǎn)時(shí)缺氧、肺部病變、窒息后大量吸入高濃度氧等因素共同導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激加重，超氧陰離子濃度增加，引起一氧化氮失活；補(bǔ)充外源性一氧化氮時(shí)也可能出現(xiàn)一氧化氮被氧化而產(chǎn)生大量亞硝酸鹽的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而加重病情[6]。因此，存在新生兒窒息高危因素的足月或近足月PPAH患兒行iNO治療后預(yù)后更差。Morel等[7]的研究結(jié)果也提示新生兒窒息復(fù)蘇影響足月或近足月的呼吸衰竭患兒iNO的治療效果。但也有研究表明，對(duì)于胎齡小于34周的早產(chǎn)兒，嚴(yán)重產(chǎn)時(shí)窒息對(duì)iNO治療后的療效和死亡均無(wú)明顯影響，其原因主要與早產(chǎn)兒高肺循環(huán)和肺發(fā)育不成熟及肺血管床少相關(guān)：早產(chǎn)兒肺血管系統(tǒng)對(duì)于氧依賴的肺血管擴(kuò)張應(yīng)答不佳，因此無(wú)論窒息發(fā)生情況如何，大部分早產(chǎn)兒的iNO治療效果均不佳[8]。

肺泡表面活性物質(zhì)是由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞合成和分泌的一種磷脂蛋白復(fù)合物，能夠降低肺泡表面張力、增加肺的順應(yīng)性，維持相對(duì)穩(wěn)定的肺泡內(nèi)壓，其主要用于肺泡表面活性物質(zhì)分泌不足或缺失的新生兒呼吸系統(tǒng)疾病的治療。有研究表明，iNO治療有益于降低肺泡表面張力，且能夠明顯提高肺泡表面活性物質(zhì)蛋白A和蛋白B的mRNA表達(dá)水平，故肺泡表面活性物質(zhì)氣管內(nèi)滴注聯(lián)合iNO治療能夠促進(jìn)肺泡復(fù)張，改善患兒氧合功能[9-10]。有研究結(jié)果顯示，iNO治療聯(lián)合應(yīng)用肺泡表面活性物質(zhì)能夠顯著地降低體外膜肺氧合的使用率和患兒死亡率，且早期兩者聯(lián)合使用能夠降低氧合指數(shù)為15～20的患兒呼吸衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究結(jié)果顯示，生后3 d內(nèi)行iNO治療但未使用肺表面活性物質(zhì)的患兒預(yù)后更差，其死亡風(fēng)險(xiǎn)是已使用肺表面活性物質(zhì)患兒的10.915倍，提示使用肺表面活性物質(zhì)是PPAH患兒行iNO治療預(yù)后的保護(hù)性因素。因此，使用表面活性物質(zhì)氣管內(nèi)滴注療法能夠改善 PPAH患兒行iNO治療的預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，死亡組iNO治療時(shí)間、機(jī)械通氣、氧療及住院時(shí)間均短于存活組(P<0.05)，其主要原因?yàn)樗劳鼋M患兒因行iNO治療效果不佳而放棄進(jìn)一步治療，或者因短期內(nèi)病情進(jìn)行性加重而死亡，故未將這些數(shù)據(jù)列入回歸分析中。

綜上所述，新生兒窒息和未使用肺表面活性物質(zhì)是生后3 d內(nèi)進(jìn)行iNO治療的足月或近足月PPAH患兒死亡的危險(xiǎn)因素。因此，盡可能避免新生兒窒息并及時(shí)使用肺表面活性物質(zhì)可改善PPAH患兒行iNO治療后的預(yù)后。由于本研究樣本數(shù)有限，故關(guān)于圍生期病史、機(jī)械通氣模式的選擇、呼吸機(jī)參數(shù)的設(shè)置等方面對(duì)iNO治療PPAH患兒的預(yù)后的影響還需要大樣本的研究證實(shí)。