楊永碧， 李 麗

(湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院產(chǎn)科，湖北 恩施 445000)

截至2017年，全球約有14%的孕婦患有妊娠期糖尿病，它會(huì)增加孕期并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致新生兒不良結(jié)局[1]，其治療目的在于使母體血糖水平恢復(fù)正常，同時(shí)改善機(jī)體胰島素抵抗。胰島素一直被用于治療妊娠期糖尿病，因?yàn)樗鼛缀醪粫?huì)通過胎盤傳遞，也不會(huì)影響胎兒胰島素水平[2]，但其劑量使用不當(dāng)可能會(huì)誘發(fā)低血糖。中醫(yī)認(rèn)為，胰島素抵抗病機(jī)主要為肝腎虧虛，故治療妊娠期糖尿病時(shí)需采用改善胰島素抵抗、補(bǔ)肝益腎的方法。

近年來研究顯示，杞菊地黃湯在治療糖尿病及其合并視網(wǎng)膜病變、妊娠高血壓上有良好作用[3-4]，但該方能否改善妊娠期糖尿病胰島素抵抗尚不明確。研究表明，血清內(nèi)臟脂肪組織源性絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)水平及脂肪組織中Vaspin表達(dá)與代謝和胰島素抵抗密切相關(guān)，并且妊娠糖尿病孕婦血清其水平顯著高于正常孕婦[5-6]；Chemerin是由白色脂肪組織分泌的一種細(xì)胞因子，其水平已被證明是2型糖尿病的獨(dú)立預(yù)測因子，并且在妊娠期糖尿病中也發(fā)揮著重要作用[7-8]。本研究考察杞菊地黃湯加減聯(lián)合胰島素泵對肝腎虧虛型妊娠期糖尿病患者的臨床療效及對胰島素抵抗，血清Vaspin、Chemerin表達(dá)影響，現(xiàn)表達(dá)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年4月至2018年9月收治于湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院的100例妊娠期糖尿病患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組50例。其中，觀察組年齡20～32歲，平均年齡(26.3±2.2)歲；平均孕周(32.4±1.3)周；平均體質(zhì)量(64.1±4.4)kg；初產(chǎn)婦34例，經(jīng)產(chǎn)婦16例；平均空腹血糖(6.81±0.94)mmol/L，平均餐后2 h血糖(8.78±1.50)mmol/L；平均HbAlc(6.72±0.65)%，而對照組年齡20～33歲，平均年齡(26.0±2.1)歲；平均孕周(32.7±1.2)周；平均體質(zhì)量(63.9±4.0)kg；初產(chǎn)婦30例，經(jīng)產(chǎn)婦20例；平均空腹血糖(6.89±1.10)mmol/L；平均餐后2 h血糖(8.84±1.32)mmol/L，平均HbAlc(6.88±0.51)%，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(項(xiàng)目倫理號2016-SR-173)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)發(fā)布的妊娠期糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)符合妊娠期糖尿病中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)[10]，即多食、尿甜、多尿、多飲，少津、舌質(zhì)紅、脈沉細(xì)、多汗、五心煩熱；(3)符合中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《糖尿病中醫(yī)防治指南》[11]中肝腎虧虛證，即多食、尿甜、多尿、多飲、多汗，耳鳴，眩暈，視物模糊，五心煩熱，腰膝酸軟，口干、少津、舌質(zhì)紅、脈沉細(xì)，皮膚干燥瘙癢；(4)患者及其家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)妊娠前合并糖尿病、心臟病、甲亢、腎炎、高血壓；(2)合并心腎功能不全；(3)合并內(nèi)分泌疾?。?4)曾服用過可能干擾脂代謝、糖代謝的藥物。

1.3 治療手段 對照組給予飲食、運(yùn)動(dòng)方式指導(dǎo)，同時(shí)采用胰島素泵(諾和靈R，丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字142J00010)，根據(jù)孕婦體質(zhì)量、血糖值計(jì)算其日用量，三餐前30 min注射1/2量，另外1/2作為基礎(chǔ)劑量分配到24 h；觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服杞菊地黃湯，組方藥材枸杞10 g、山藥10 g、山萸肉10 g、菊花10 g、熟地黃10 g、丹參10 g、龍骨30 g、赤芍10 g、地龍10 g、牡蠣 30 g、當(dāng)歸10 g、石決明30 g、麥冬15 g、大薊和小薊各12 g，加水煎煮，早晚各1次。2組均連續(xù)治療2周。

1.4 指標(biāo)檢測 于治療前后清晨采集2組患者空腹靜脈血各6 mL，3 000 r/min離心15 min后提取血清，7600全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)檢測空腹血糖、餐后2 h血糖、HbAlc、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清Vaspin、Chemerin水平，相關(guān)試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司。孕婦產(chǎn)檢時(shí)進(jìn)行隨訪，記錄妊娠并發(fā)癥情況，并于生產(chǎn)后記錄圍產(chǎn)兒結(jié)局。

1.5 療效評價(jià) 根據(jù)《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則(2002年版)》[12]，(1)完全緩解，治療后血糖指標(biāo)恢復(fù)至正常范圍，中醫(yī)癥狀體征消退或基本消退，臨床證候評分降低90%以上；(2)顯效，治療后空腹血糖、餐后2 h血糖水平下降超過40%，HbAlc下降至6.2%以下，中醫(yī)癥狀體征明顯改善，臨床證候評分降低70%～90%；(3)有效，治療后空腹血糖、餐后2 h血糖下降超過20%但不足40%，HbAlc下降至超過10%但不足6.2%，中醫(yī)癥狀體征好轉(zhuǎn)，臨床證候評分降低30%～70%；(4)無效，治療后血糖指標(biāo)無明顯降低，中醫(yī)癥狀體征無明顯改善或惡化，臨床證候評分降低<30%?？傆行?[(完全緩解例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較[例(%)，n=50]

2.2 血糖指標(biāo) 治療后，2組空腹血糖、餐后2 h血糖、HbAlc水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組血糖指標(biāo)比較

2.3 血脂指標(biāo) 治療后，2組TG、TC、LDL-C水平降低(P<0.05)，HDL-C水平升高(P<0.05)，以對照組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組血脂指標(biāo)比較

2.4 妊娠情況、圍產(chǎn)兒結(jié)局 觀察組剖宮產(chǎn)、胎膜早破、羊水異常、胎兒窘迫、早產(chǎn)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組妊娠情況、圍產(chǎn)兒結(jié)局比較[例(%)，n=50]

2.5 血清Vaspin、Chemerin水平 治療后，2組血清Vaspin、Chemerin水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表5。

表5 2組血清Vaspin、Chemerin水平比較

2.6 不良反應(yīng) 治療過程中，2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

胰島素抵抗是妊娠期糖尿病的重要特征，降低或控制血糖是改善病情的關(guān)鍵，但孕婦胎盤分泌的胰島素拮抗激素使胰島素靶組織對胰島素敏感性降低，對葡萄糖利用降低及抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱。因此，如何控制孕婦血糖和改善孕婦胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

中醫(yī)藥由于其作用溫和、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，在糖尿病治療中取得了顯著的進(jìn)展[13-15]。中醫(yī)認(rèn)為，胰島素抵抗緣由脾陽虧損，不能升清，脾陽不足，導(dǎo)致胰島素利用率低下，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素代償[16]；腎陽是機(jī)體一身陽氣的根本，腎陽虧虛導(dǎo)致機(jī)體代謝功能低下，本身也會(huì)導(dǎo)致脾陽得不到溫煦，加重病情[17]；肝主疏泄，肝功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致高血壓、肥胖等疾病，而虧虛會(huì)導(dǎo)致血糖等堆積，不能疏泄消耗。杞菊地黃湯功效滋補(bǔ)腎陰、補(bǔ)養(yǎng)肝腎、補(bǔ)腎固精，可改善患者肝腎虧虛，從而改善胰島素抵抗，從而降低血糖水平[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，該方加減聯(lián)合胰島素泵能顯著降低妊娠期糖尿病患者血糖和胰島素抵抗，降低孕婦妊娠并發(fā)癥(如胎膜早破、羊水異常)、剖宮產(chǎn)率及新生兒早產(chǎn)、胎兒窘迫風(fēng)險(xiǎn)。

妊娠期孕婦體內(nèi)內(nèi)分泌發(fā)生改變，機(jī)體胰島素敏感性降低，同時(shí)胎盤分泌的胎盤胰島素酶能加速孕婦體內(nèi)胰島素降解，進(jìn)而誘發(fā)胰島素抵抗和妊娠期糖尿病。Vaspin是一種脂肪細(xì)胞因子，在肥胖和2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中起到代償作用[19]，妊娠期糖尿病孕婦血清中其水平遠(yuǎn)高于正常孕婦[20-21]；內(nèi)臟脂肪堆積使過量的游離脂肪酸和白細(xì)胞介素-6釋放到門靜脈，促使肝脂合成、糖異生、胰島素抵抗，內(nèi)臟脂肪堆積可能與瘦素、Vaspin水平相關(guān)[22]。Chemerin也稱為視黃酸受體應(yīng)答蛋白2，在胎盤、肝臟、白色脂肪組織中有高表達(dá)，會(huì)損害胰島素信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)胰島素抵抗[23]。因此，Vaspin、Chemerin很有可能通過內(nèi)臟脂肪堆積、誘導(dǎo)胰島素抵抗來參與糖尿病發(fā)生發(fā)展。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥能顯著降低妊娠期糖尿病患者血清Vaspin、Chemerin水平。

綜上所述，杞菊地黃湯加減輔助胰島素泵能有效改善肝腎虧虛型妊娠糖尿病患者臨床癥狀、胰島素抵抗，降低血糖、血脂及Vaspin、Chemerin水平。