凌觀嬌 林明鍛 陳 瑜 彭 暢 郭觀華

廣東省湛江中心人民醫(yī)院心內(nèi)二科，廣東湛江 524045

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是心內(nèi)科急危重癥，發(fā)病率逐年升高[1]。目前首選治療方案是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）[2]。急性STEMI抗凝治療的效果關(guān)系到急性STEMI治療的成敗[3]。鑒于急性STEMI存在多種發(fā)病機(jī)制和復(fù)雜的機(jī)制，而單一藥物的作用機(jī)制缺少多重作用而難以覆蓋血栓形成的多個(gè)環(huán)節(jié)，因此目前常采用聯(lián)合用藥以獲得更好的抗凝效果[4]，其中替格瑞洛聯(lián)合替羅非班是一個(gè)具有良好效果的常用方案，但替羅非班可經(jīng)靜脈、冠狀動(dòng)脈給藥，選擇何種給藥途徑目前臨床尚存在爭議[5]。本研究通過比較替格瑞洛聯(lián)合替羅非班三種不同給藥途徑的應(yīng)用價(jià)值，旨在為急性STEMI的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年4月在廣東省湛江中心人民心內(nèi)科診治的300例急性STEMI患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①以急診入院，急性STEMI診斷符合診療指南中的標(biāo)準(zhǔn)[6]；②發(fā)病時(shí)間≤12 h；③首次進(jìn)行心臟方面的手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心源性休克史、冠脈旁路血管重建手術(shù)史者；②精神障礙、感染性疾病、主動(dòng)脈夾層、血液系統(tǒng)疾病、心房顫動(dòng)、終末期腎病、肥厚性梗阻性心肌病、心源性休克、惡性腫瘤、心臟瓣膜疾病、嚴(yán)重肝腎肺功能異常者；③對本研究使用藥物過敏或禁忌證。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C組，每組各100例。三組的平均年齡分別為（57.3±7.9）歲、（58.2±7.4）歲、（56.4±8.5）歲，而發(fā)病至PCI開始時(shí)間則分別為（2.2±0.8）h、（2.3±0.9）h、（2.1±1.0）h，三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余見表1。本研究患者均簽署知情同意書和獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（編號2018056）。

表1 三組患者的一般情況比較[n（%）]

1.2 方法

三組患者均行急診PCI，均由同一組醫(yī)師完成。術(shù)前，三組患者均給予頓服阿司匹林（意大利拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078）300 mg和替格瑞洛（AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字J20171077）180 mg。術(shù)中，兩組均經(jīng)動(dòng)脈鞘推注1000 U/kg肝素（成都市海通藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H51021209）。術(shù)后，三組均給予皮下注射低分子肝素（兆科藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H1098016），1次/12 h，療程為1周，同時(shí)從術(shù)后第2天起服用替格瑞洛90 mg，2次/d。不同的是：A組在PCI開始時(shí)，靜脈注射替羅非班（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183440）10 μg/kg；B組在血栓抽吸后，將10 μg/kg替羅非班通過指引導(dǎo)管輸注到冠狀動(dòng)脈；C組在血栓抽吸后，通過血栓抽吸導(dǎo)管在病變部位給予10 μg/kg替羅非班。三組均在 3min內(nèi)完成給藥，并給予 0.15 μg/（kg·min）替羅非班持續(xù)靜脈泵入36 h。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

檢測三組患者的心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）分級（PCI術(shù)后心外膜大血管血流灌注指標(biāo)）。檢測三組患者的磷酸肌酸同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）峰值、CK-MB峰值時(shí)間和PCI術(shù)后90 min ST段回落＞50%情況（PCI術(shù)后心肌微循環(huán)指標(biāo)）。統(tǒng)計(jì)三組患者住院期間的出血情況。TIMI分級標(biāo)準(zhǔn)：0級為無灌注；1級為有滲透，但無灌注；2級為部分灌注；3級為完全灌注[4]。出血分級標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)出血等威脅生命的出血或出血導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，并需要干預(yù)為重度；需要輸血治療的出血，但是未導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定為中度；出血未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為輕度[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 三組心外膜大血管血流灌注指標(biāo)比較

三組的PCI術(shù)后即刻TIMI分級均明顯高于術(shù)前（P＜0.05）。三組的PCI術(shù)后即刻TIMI分級比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組患者TIMI分級比較[n（%）]

2.2 三組心肌微循環(huán)指標(biāo)比較

與A組比較，B組和C組的CK-MB峰值均明顯低，CK-MB峰值時(shí)間均明顯早，PCI術(shù)后90 min ST段回落＞50%構(gòu)成比均明顯高（P＜0.05或0.0125）。與B組相比，C組的CK-MB峰值明顯低，CK-MB峰值時(shí)間明顯早，PCI術(shù)后90 min ST段回落＞50%構(gòu)成比明顯高（P＜0.05或0.0125）。見表3。

表3 三組心肌微循環(huán)指標(biāo)比較

2.3 三組出血情況比較

三組各級別的出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組出現(xiàn)1例出血程度為重度的出血性腦卒中。B組出現(xiàn)1例出血程度為中度的消化道出血。見表4。

表4 三組出血情況比較[n（%）]

3 討論

TIMI分級可反映STEMI患者的心外膜大血管灌注水平[8]。三組的PCI術(shù)后即刻TIMI分級均明顯高于術(shù)前，但三組的PCI術(shù)后即刻TIMI分級差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示三種方案在恢復(fù)心外膜大血管灌注方面的效果均非常顯著而且無差異，分析原因可能如下：①替格瑞洛是一種不受CYP2C19基因多態(tài)性影響的P2Y12受體拮抗劑，其無需肝臟代謝激活，藥物本身和代謝產(chǎn)物均有活性，而且起效迅速，因此微栓子形成概率和血小板活化程度等均較低[9]。②替格瑞洛可增強(qiáng)腺苷的生物學(xué)作用和延緩腺苷的清除，而腺苷可保護(hù)心肌和抑制血小板聚集[10]。③替羅非班是非肽類血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠充分阻止糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，而且起效快，選擇性高，能迅速有效地發(fā)揮抗血小板作用，進(jìn)而抑制血栓形成[11]。因此替羅非班聯(lián)合替格瑞洛具有良好的協(xié)同性，可從不同的位點(diǎn)抑制血小板聚集，進(jìn)而縮短有效抑制血小板聚集所需要的時(shí)間，同時(shí)減輕因血小板聚集引發(fā)的心肌細(xì)胞損傷和血管內(nèi)皮損傷。

CK-MB峰值、CK-MB峰值時(shí)間、PCI術(shù)后90 min STR＜50%與微血管損傷、心肌壞死面積等關(guān)系密切，是觀察急性STEMI 患者PCI術(shù)后心肌微循環(huán)灌注水平的重要指標(biāo)[12]。PCI雖然可快速開通梗死相關(guān)大動(dòng)脈，但由于急性STEMI患者處于高凝狀態(tài)、血栓負(fù)荷等因素從而導(dǎo)致部分梗死相關(guān)動(dòng)脈已經(jīng)開通患者的心肌微循環(huán)得不到改善，從而嚴(yán)重影響急性STEMI患者的預(yù)后[13]。表3顯示，在改善心肌微循環(huán)方面以C組的效果最好，B組次之，A組最差。分析原因可能如下：C組是通過抽吸導(dǎo)管直接在病變位置推注替羅非班，因此病變位置的替羅非班濃度可立即提高數(shù)百倍，從而使替羅非班發(fā)揮作用所需要的時(shí)間更短，抗凝效果也更強(qiáng)，進(jìn)而減少遠(yuǎn)段血管微血栓形成，降低堵塞心肌微循環(huán)概率；B組的替羅非班因?yàn)槭峭ㄟ^引導(dǎo)管給藥，所以會(huì)導(dǎo)致部分替羅非班流至未病變冠脈或主動(dòng)脈內(nèi)，從而影響替羅非班在病變位置的濃度；A組的替羅非班因?yàn)槭峭ㄟ^靜脈注射給藥，因此存在首過消除和替羅非班發(fā)揮作用所需要時(shí)間相對較長的問題，與此同時(shí)，急性STEMI部分病變處的相關(guān)血管無向前血流，也嚴(yán)重影響替羅非班在病變處的濃度和效果[14]。

出血事件是PCI術(shù)后較常見的并發(fā)癥。三組各級別的出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示三種方案的安全性無差異。值得注意的是，重度出血可增加急性STEMI患者術(shù)后死亡率，直接影響預(yù)后[15]。本研究A組出現(xiàn)的重度出血為出血性腦卒中，仔細(xì)詢問病史得知是位高血壓患者，有長期血壓控制未達(dá)標(biāo)史，而中度出血的是消化道出血，仔細(xì)詢問病史得知有消化道穿孔史，因此，采用替羅非班聯(lián)合替格瑞洛治療急性STEMI時(shí)應(yīng)關(guān)注PCI術(shù)后出血危險(xiǎn)因素，進(jìn)而避免嚴(yán)重的出血事件[16]。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合輸注替羅非班到病變部位治療急性STEMI可提高心肌微循環(huán)灌注。