黃 瑩 陳志鳳 盧珍通

廣東省東莞市人民醫(yī)院兒科，廣東東莞523000

隨著早產(chǎn)兒救治技術(shù)的提升，極低/超低出生體重早產(chǎn)兒的生存率不斷提高，早產(chǎn)兒代謝性骨?。╩etabolic bone disease，MBD）也日益受到臨床關(guān)注[1-2]。以往由于早產(chǎn)兒MBD早期缺乏典型的臨床癥狀和體征，多在出現(xiàn)明顯的佝僂病表現(xiàn)甚至骨折時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。而近年隨著對該病認(rèn)識(shí)的提高，人們知道鈣、磷及維生素D供給不足是其最根本的病因[3]。對早產(chǎn)兒MBD預(yù)防的意義遠(yuǎn)大于治療，如何才能最好地防治此病是目前臨床研究的重點(diǎn)[4]。本文回顧東莞市人民醫(yī)院兒科2019年1月至2020年6月住院治療的極低出生體重早產(chǎn)兒128例，其中早期補(bǔ)充甘油磷酸鈉治療的65例，無補(bǔ)充甘油磷酸鈉的63例，分析早期補(bǔ)充甘油磷酸鈉對極低出生體重早產(chǎn)兒MBD及體格發(fā)育的影響，為臨床補(bǔ)充礦物質(zhì)預(yù)防早產(chǎn)兒MBD提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧東莞市人民醫(yī)院兒科2019年1月至2020年6月住院治療的極低出生體重早產(chǎn)兒的臨床資料。分析對象的納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生體重＜1500 g；②出生胎齡＜32周；③使用靜脈營養(yǎng)支持時(shí)間＞2周；④住院時(shí)間＞4周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出生有重度窒息史；②合并消化道畸形或新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎；③使用激素治療＞3 d。

甘油磷酸鈉注射液為本院藥房臨購使用品種，供應(yīng)不穩(wěn)定，時(shí)有缺藥，因此最終納入分析的早期補(bǔ)充甘油磷酸鈉治療的極低出生體重早產(chǎn)兒有65例（補(bǔ)磷組），無補(bǔ)充甘油磷酸鈉的極低出生體重早產(chǎn)兒有 63例（對照組）。補(bǔ)磷組，男34例（52.31%），女31例（47.69%）；對照組男34例（53.97%），女29例（46.03%）。兩組在性別比例、平均出生胎齡、體重、身長、頭圍上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表l。

1.2 方法

1.2.1 對照組常規(guī)營養(yǎng)治療 出生后1周，奶量達(dá)20 ml/（kg·d），即補(bǔ)充維生素 D 800～ 1000 U/d，同時(shí)補(bǔ)充維生素A 1500 U/d（維生素D滴劑，國藥控股星鯊制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H35021450，維生素D3：400 U/粒；維生素AD滴劑，山東達(dá)因海洋生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022973，維生素 A：1500 U、維生素 D3：500 U/粒）。出生后根據(jù)血清鈣（calcium，Ca2+）水平，適當(dāng)補(bǔ)鈣。

1.2.2 補(bǔ)磷組營養(yǎng)治療 在常規(guī)營養(yǎng)治療的基礎(chǔ)上，出生后3～5 d開始在靜脈營養(yǎng)中加入甘油磷酸鈉注射液（華瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950042，規(guī)格：10 ml∶2.16 g）1～2 ml/（kg·d），根據(jù)血清磷（phosphorus，Pi）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平調(diào)整甘油磷酸鈉補(bǔ)充量，療程2～3周。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組的出生體重、胎齡、身長、頭圍等一般資料。兩組出生后48 h內(nèi)、出生后1周、2周、3周、4周、6周及出院時(shí)血清Ca2+、Pi、ALP水平。出院時(shí)兩組的體重、身長、頭圍等體格發(fā)育指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在SPSS 20.0軟件上進(jìn)行。正態(tài)分布計(jì)量資料采用（）表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，兩組率的比較采用Fisher確切概率法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清Ca2+、Pi、ALP水平比較

補(bǔ)磷組和對照組在出生后48 h和生后1周時(shí)的血清Ca2+、Pi、ALP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；出生后2周時(shí)補(bǔ)磷組的血清Ca2+、Pi水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；出生后3周、4周、6周及出院時(shí)補(bǔ)磷組的Pi水平明顯高于對照組，而ALP水平則明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清Ca2+、Pi、ALP水平比較（）

表2 兩組血清Ca2+、Pi、ALP水平比較（）

組別 n 48 h 1周 2周Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP補(bǔ)磷組 65 1.77±0.24 1.89±0.47 233.94±85.82 2.25±0.18 1.19±0.45 298.41±125.45 2.35±0.15 1.66±0.58 421.61±173.21對照組 63 1.74±0.21 1.78±0.51 230.70±82.02 2.27±0.16 1.13±0.25 313.64±99.86 2.24±0.17 1.15±0.35 450.35±157.60 t值 0.888 1.308 0.218 -0.631 1.070 -0.760 -3.877 6.093 -1.117 P值 0.376 0.193 0.828 0.259 0.287 0.449 0.000 0.000 0.329組別 n 3周4周Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP補(bǔ)磷組 65 2.29±0.14 1.84±0.57 401.81±111.42 2.30±0.17 2.00±0.42 355.76±108.45對照組 63 2.32±0.15 1.43±0.55 476.71±155.13 2.31±0.14 1.74±0.50 414.07±146.51 t值 -1.013 4.196 -3.129 -0.762 3.067 -2.512 P值 0.313 0.000 0.002 0.447 0.003 0.013組別 n 6周出院時(shí)Ca2+ Pi ALP Ca2+ Pi ALP補(bǔ)磷組 65 2.34±0.08 1.93±0.36 297.86±123.41 2.35±0.07 1.99±0.28 290.43±91.28對照組 63 2.28±0.11 1.71±0.37 357.74±115.24 2.32±0.11 1.74±0.38 358.08±114.45 t值 2.856 2.800 -2.350 1.934 4.198 -3.690 P值 0.005 0.006 0.021 0.056 0.000 0.000

2.2 出院時(shí)兩組體格發(fā)育指標(biāo)比較

補(bǔ)磷組和對照組在出院時(shí)的糾正胎齡和出院體重比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但出院時(shí)補(bǔ)磷組的身長和頭圍水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組一般情況的比較

表3 出院時(shí)兩組體格發(fā)育指標(biāo)比較（）

表3 出院時(shí)兩組體格發(fā)育指標(biāo)比較（）

組別 n 糾正胎齡（周）體重（kg） 身長（cm） 頭圍（cm）補(bǔ)磷組 65 36.58±1.67 2.12±0.1645.01±2.39 30.96±1.77對照組 63 36.56±0.84 2.09±0.1644.19±1.85 30.39±0.98 t值 0.126 1.192 2.151 2.259 P值 0.900 0.235 0.033 0.027

3 討論

我國每年大約有150萬的早產(chǎn)兒，占全球早產(chǎn)兒的10%左右。隨著我國“全面兩孩”政策的實(shí)施，高齡產(chǎn)婦比例逐年增加，早產(chǎn)兒的發(fā)生率也相應(yīng)升高。近年隨著醫(yī)療救治水平的不斷提升，極低出生體重早產(chǎn)兒的存活率也在不斷提高，但這些早產(chǎn)兒是一個(gè)特殊群體，其出生后面臨著各種各樣的營養(yǎng)生長問題。胎兒期大部分的骨礦化以及鈣磷沉積發(fā)生在妊娠最后3個(gè)月，早產(chǎn)使得這個(gè)鈣磷儲(chǔ)備的關(guān)鍵時(shí)期被提前中斷，導(dǎo)致胎兒先天礦物質(zhì)不足。據(jù)報(bào)道，早產(chǎn)胎齡越低，MBD發(fā)生率越高，程度越重[5]，早產(chǎn)胎齡＜28周的MBD發(fā)生率高達(dá)30%，而約55%出生體重＜1 kg的早產(chǎn)兒有佝僂病的影像學(xué)表現(xiàn)[6]。而出生后對早產(chǎn)兒營養(yǎng)支持中的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物三大營養(yǎng)素的合理應(yīng)用已足夠重視，但往往容易忽視維生素及鈣、磷、鋅、鐵等營養(yǎng)元素的額外補(bǔ)充需求。因此，早產(chǎn)兒MBD是先天鈣磷儲(chǔ)備不足以及出生后早期未及時(shí)額外補(bǔ)充鈣磷所致，當(dāng)早產(chǎn)不可避免時(shí)，于出生后早期及時(shí)額外補(bǔ)充鈣磷則是預(yù)防MBD的有效措施。

新生兒體內(nèi)的維生素D主要在妊娠晚期從母體吸收而來，因此早產(chǎn)兒比足月兒更容易出現(xiàn)維生素D缺乏。而維生素D缺乏會(huì)影響鈣磷吸收代謝[7]。目前對早產(chǎn)兒維生素D的補(bǔ)充已有統(tǒng)一共識(shí)[8]，本組早產(chǎn)兒均嚴(yán)格按照指南于生后1周，奶量達(dá) 20 ml/（kg·d），即補(bǔ)充維生素 D 800 ～ 1000 U/d，同時(shí)補(bǔ)充維生素A 1500～1800 U/d。并根據(jù)血清鈣水平，適當(dāng)補(bǔ)鈣。有研究指出Pi水平用于早期診斷早產(chǎn)兒MBD特異度較高，Pi＜2 mmol/L表明礦物質(zhì)不足，Pi＜1.8 mmol/L常有佝僂病影像學(xué)改變，Pi＜1.8 mmol/L是發(fā)生MBD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。ALP是反映骨代謝的靈敏指標(biāo)，可由骨、肝、腎、腸道等組織分泌，能促進(jìn)鈣磷在骨膠原的沉積，一般出生后3周內(nèi)有升高的過程，而且當(dāng)?shù)V物質(zhì)供給不足時(shí)可持續(xù)升高[10]。有報(bào)道血清ALP＞900 U/L，結(jié)合Pi＜1.8 mmol/L早期診斷MBD的靈敏度高達(dá)100%，特異度也達(dá)70%[11]。近年臨床已意識(shí)到出生后早期補(bǔ)充磷制劑，預(yù)防早產(chǎn)兒MBD的重要性[12]。本資料中的補(bǔ)磷組就是于出生后3～5 d開始額外補(bǔ)充甘油磷酸鈉磷，并根據(jù)血清磷和ALP水平調(diào)整補(bǔ)充量。

本組結(jié)果顯示，兩組早產(chǎn)兒在出生后48 h和出生后1周時(shí)血清Ca2+、Pi、ALP水平基本相當(dāng)。說明兩組早產(chǎn)兒在宮內(nèi)的鈣磷儲(chǔ)備基本一致。出生后2周時(shí)補(bǔ)磷早產(chǎn)兒的血清Ca2+、Pi水平已高于未補(bǔ)磷早產(chǎn)兒。國內(nèi)易璐等[13]研究發(fā)現(xiàn)出生后早期不補(bǔ)充鈣磷的早產(chǎn)兒，尤其是胎齡28～30周者，常出現(xiàn)低磷血癥，而出生后早期補(bǔ)充鈣磷的早產(chǎn)兒，其Pi水平在生后第2周即可升至正常，與本研究結(jié)果一致。提示出生后早期磷制劑的額外補(bǔ)充，在出生后2周內(nèi)已經(jīng)開始增加早產(chǎn)兒體內(nèi)的鈣磷儲(chǔ)備，修復(fù)其骨礦化過程。生后3周、4周、6周及出院時(shí)補(bǔ)磷早產(chǎn)兒的Pi水平均明顯高于未補(bǔ)磷早產(chǎn)兒，而ALP水平則明顯低于未補(bǔ)磷早產(chǎn)兒。結(jié)果與Chin等[14]報(bào)道一致。說明補(bǔ)磷治療有助于持續(xù)改善早產(chǎn)兒骨代謝的生化指標(biāo)，隨著早產(chǎn)兒體內(nèi)鈣磷儲(chǔ)備的增加，骨礦化持續(xù)修復(fù)。兩組早產(chǎn)兒的血清鈣水平無明顯差別，因?yàn)樵绠a(chǎn)兒發(fā)生骨代謝異常時(shí)，會(huì)首先動(dòng)員骨鈣釋放以保持正常血鈣水平，因此血清鈣不能作為早期診斷MBD的指標(biāo)[15]。兩組早產(chǎn)兒出院時(shí)的糾正胎齡和出院體重?zé)o明顯差異，但早期補(bǔ)磷早產(chǎn)兒出院時(shí)的身長和頭圍水平更高，進(jìn)一步說明早產(chǎn)兒出生后早期磷制劑的額外補(bǔ)充，不單是預(yù)防MBD的有效措施，還有助于早產(chǎn)兒的骨骼生長。

綜上所述，出生后早期補(bǔ)充甘油磷酸鈉有助于改善極低出生體重早產(chǎn)兒的骨代謝狀態(tài)，修復(fù)其骨礦化過程，從而有效預(yù)防早產(chǎn)兒MBD的發(fā)生，同時(shí)還有助于早產(chǎn)兒的骨骼生長。由于極低出生體重早產(chǎn)兒的血容量極少，為避免醫(yī)源性失血，臨床需盡量減少抽血量，因此本研究并未同時(shí)監(jiān)測另一個(gè)較為敏感可靠反映骨代謝狀況的指標(biāo)25-羥維生素D3水平。若能同時(shí)檢測，此研究結(jié)果對臨床的指導(dǎo)意義將會(huì)更大。