李亞利, 李婧蓮, 王東東, 甄志勇

(1. 河北省三河市燕郊人民醫(yī)院 神經(jīng)外科, 河北 三河, 065201;2. 河北省石家莊長城中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 神經(jīng)外科, 河北 石家莊, 050000)

既往臨床治療意識障礙(DOC)多采用藥物、高壓氧、康復(fù)理療、感官和環(huán)境刺激等方式，但治療效果欠佳[1]。近年來隨著對深部腦刺激、脊髓電刺激以及經(jīng)顱磁刺激等多種神經(jīng)調(diào)控方式的深入研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)控治療DOC有特殊療效[2]。高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一種無痛、無創(chuàng)的綠色治療方式，其可通過時變電磁場誘發(fā)出感應(yīng)電場，引發(fā)鄰近神經(jīng)組織產(chǎn)生繼發(fā)電流，激活皮層，改變大腦內(nèi)生理過程; 高頻rTMS可興奮大腦皮層，促進皮質(zhì)代謝，增加腦血流量，促進腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，從而修復(fù)損傷細胞，促進意識功能恢復(fù)[3]。然而，目前rTMS改善腦損傷后DOC的研究還處于摸索階段，尚未形成有效、統(tǒng)一的規(guī)范治療流程和評價體系。本研究分析高頻rTMS對重癥顱腦損傷后DOC患者后神經(jīng)電生理及腦脊液興奮性氨基酸(EAA)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月—2019年12月三河市燕郊人民醫(yī)院收治的80例重癥顱腦損傷后DOC患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為2組，每組40例。對照組采用rTMS假刺激4周，治療組采用rTMS刺激4周。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合重癥顱腦損傷和DOC的診斷標(biāo)準(zhǔn)者，經(jīng)臨床表現(xiàn)、CT或MRI等影像學(xué)檢查確診; ② 患者自愿參與研究，家屬知情同意，并簽署知情同意書; ③ 病程1～2個月者; ④ 病情穩(wěn)定者，格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分、改良后昏迷恢復(fù)量表(CRS-R)評分顯示處于植物人狀態(tài)(VS)/無反應(yīng)清醒狀態(tài)(UWS)期。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 既往顱腦外傷或手術(shù)史者; ② 嚴重心臟疾病、軀體疾病或血液疾病者; ③ 病情危重且生命體征不穩(wěn)定者; ④ 既往精神疾病史者; ⑤ 顱骨缺損或顱內(nèi)留置金屬者。2組患者性別、年齡、病程、文化程度、損傷類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 治療方法

2組患者入院后予以常規(guī)藥物治療和高壓氧治療及康復(fù)訓(xùn)練。治療組接受3 Hz的rTMS治療，治療時間為20 min/次, 1次/d, 5次/周，治療療程為4周，刺激強度90% RMT, 每刺激1 s后間隔2 s, 有效刺激400串, 1 200脈沖。治療采用EK-9100C經(jīng)顱刺激儀(江蘇億康電子科技有限公司)和配套“8”字形線圈，根據(jù)國際腦電10-20系統(tǒng)定位法，以患側(cè)C3或C4點前、后、上、下間隔1 cm處作為刺激點, 10次中至少有5次可在患側(cè)手拇短展肌處檢測到50 μV運動誘發(fā)電位，即可確定為刺激靶點?；颊呷⊙雠P位，線圈拍表面與刺激靶點頭皮切線呈45 °。對照組刺激方式參考治療組，但線圈拍產(chǎn)生的脈沖磁場不進入患者大腦。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 GCS、CRS-R評分: 治療前、治療后采用GCS、CRS-R對昏迷患者意識障礙情況和昏迷恢復(fù)情況進行評估。GCS由肢體運動、睜眼和語言反應(yīng)3個部分組成, 8分以下為昏迷, 15分為最高分，分數(shù)越低表示意識障礙越嚴重。CRS-R由交流、覺醒、聽覺、視覺、運動、言語6個部分組成, 23分為最高分，分數(shù)越高表示意識障礙越輕。

1.3.2 腦電圖(EEG)檢測: 采用NT9200數(shù)字腦電圖儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司), 10-20國際標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)，每次描記≥20 min。參照EEG分級標(biāo)準(zhǔn)[4]對腦電活動進行分級，共5級。

1.3.3 上肢體感誘發(fā)電位(SSEP)檢測: 采用NeuroExam M 800型肌電誘發(fā)電位儀(珠海市邁康科技有限公司), 200 μs波寬, 2 s/次方波刺激腕部正中神經(jīng)，記錄誘發(fā)電位，測量中樞傳導(dǎo)時間(CCT、N13和N20波波間潛伏期)，并根據(jù)研究[5]描述的分級標(biāo)準(zhǔn)將SSEP分為3級。

1.3.4 腦脊液EAA水平檢測: EAA主要包括谷氨酸(ASP)和門冬氨酸(GLU), 分別于治療前和治療后行腰椎穿刺，獲取5 mL腦脊液，采用高效液相色譜法、氨基酸自動分析儀檢測氨基酸水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后GCS、CRS-R評分比較

2組治療后GCS、CRS-R評分均較治療前升高，且治療組治療后GCS、CRS-R評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后GCS、CRS-R評分比較 分

2.2 2組患者治療前后EEG改變比較

治療組治療后EEG較治療前改變，且治療組治療后EEG改變較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后EEG改變比較[n(%)]

2.3 2組患者治療前后SSEP改變比較

2組治療后SSEP均較治療前改變，且治療組治療后SSEP改變較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后SSEP改變比較[n(%)]

2.4 2組患者治療前后GLU、ASP水平比較

2組治療后GLU、ASP均較治療前降低，且治療組治療后GLU、ASP低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后GLU、ASP水平比較 μmol/L

3 討 論

DOC是重癥顱腦損傷后常見狀態(tài)，主要包括持續(xù)VS/UWS期和最小意識狀態(tài)(MCS)期。目前，中國每年新增DOC患者10萬例以上，給家庭、社會造成了巨大的痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)[6]。目前該病尚無有效的治療手段，一般來說VS/UWS期患者預(yù)后較差，而MCS期患者蘇醒可能性較高，因此該病治療的關(guān)鍵是使處于VS/UWS期的患者轉(zhuǎn)為MCS期。近年來研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS應(yīng)用于重癥顱腦損傷后DOC患者可提高患側(cè)大腦半球興奮性，一定程度上可改善神經(jīng)電生理活動，降低腦脊液EAA水平，促進患者蘇醒。但高頻rTMS刺激靶點、刺激頻率以及刺激流程等參數(shù)的設(shè)定尚無統(tǒng)一定論，加之重癥顱腦損傷后DOC屬于一組癥候群，個體差異較大，神經(jīng)環(huán)路損傷并非完全一致，在進行rTMS治療時，需根據(jù)具體情況進行個體化、精準(zhǔn)化治療。

本研究2組患者分別采用高頻rTMS刺激和rTMS假刺激治療4周發(fā)現(xiàn)，治療組治療后GCS、CRS-R評分高于對照組，說明高頻rTMS刺激可減輕重癥顱腦損傷后DOC患者昏迷狀態(tài)，與沈龍彬等[9]報道結(jié)果一致。分析原因為高頻rTMS可提高患側(cè)大腦半球興奮性，促進神經(jīng)元軸突修復(fù)，激活休眠狀態(tài)神經(jīng)元或連接孤立狀態(tài)腦區(qū)，從而調(diào)節(jié)皮質(zhì)，實現(xiàn)知覺重塑。由于GCS、CRS-R評估具有主觀性，為了進一步明確改善效果，本研究設(shè)計了EEG、SSEP分析[10]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后EEG較治療前顯著改變，且治療組治療后EEG改變較對照組顯著，提示高頻rTMS可明顯減少慢波(θ、δ波)，增多α節(jié)律，或增高α波波幅，而這些表現(xiàn)為SSEP正效應(yīng)改變，說明高頻rTMS可改善腦電生理活動[11]。2組治療后EEG較治療前顯著改變，且治療組治療后SSEP改變較對照組更顯著，說明高頻rTMS可縮短N13、N20波間潛伏期，出現(xiàn)N20波或使N20波波幅增高，而這些表現(xiàn)為SSEP正效應(yīng)改變，說明高頻rTMS可改善上肢電生理活動[12]。

既往關(guān)于腦脊液EAA的研究[13]顯示, EAA含量隨顱腦損傷的加重而增加，可作為衡量顱腦損傷和預(yù)后的評價指標(biāo)。重癥顱腦損傷后神經(jīng)元壞死是導(dǎo)致昏迷的重要原因，而損傷引起神經(jīng)元廣泛去極化會導(dǎo)致GLU、ASP大量釋放，作用于細胞膜受體，增加細胞膜對Ca2+、Na+的通透性，引起細胞內(nèi)Ca2+、Na+超負荷，進而引起花生四烯酸釋放積聚，促進脂質(zhì)過氧化和自由基產(chǎn)生，從而破壞細胞膜，導(dǎo)致神經(jīng)元損害、感知能力降低，加重昏迷狀態(tài)[14]。本研究治療組治療后GLU、ASP水平顯著低于對照組，說明高頻rTMS可通過降低GLU、ASP水平改善昏迷。

綜上所述，高頻rTMS應(yīng)用于重癥顱腦損傷后DOC患者可改善神經(jīng)電生理活動，降低腦脊液EAA水平，改善昏迷狀態(tài)。本研究未對高頻rTMS降低GLU、ASP水平的機制進行分析，后續(xù)可開展進一步的研究。