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        磷酸替米考星合成工藝優(yōu)化研究

        2021-10-25 02:32:40王維興
        中國科技縱橫 2021年16期
        關(guān)鍵詞:考星四氫呋喃菌素

        王維興

        (寧夏泰益欣生物科技有限公司,寧夏銀川 750205)

        磷酸替米考星是一種結(jié)構(gòu)新穎的新型抗生素,其與替米考星的作用機(jī)理和抗菌效果相似[1]。近年來,中華人民共和國農(nóng)業(yè)部235號(hào)公告《動(dòng)物性食品中獸藥最高殘留限量》和歐盟國家均規(guī)定替米考星在動(dòng)物性食品中該藥的最高殘留限量。而磷酸替米考星能在水中溶解,解決這一問題[2]。市售的磷酸替米考星系列獸藥有磷酸替米考星注射劑、磷酸替米考星預(yù)混劑及磷酸替米考星粉末等,其磷酸替米考星結(jié)構(gòu)如圖1所示。目前,國內(nèi)外磷酸替米考星的合成路線主要有兩個(gè)途徑:一是直接用替米考星進(jìn)行酸性水解磷酸化合成;另一條是利用泰樂菌素堿、泰樂菌素磷酸鹽或泰樂菌素酒石酸鹽進(jìn)行水解,脫掉相應(yīng)的鹽,再進(jìn)一步合成,如中國專利《一種磷酸替米考星的制備方法》[3],其表述工藝的共同點(diǎn)都是利用已經(jīng)制備好的成品泰樂菌素鹽或堿制備替米考星和磷酸替米考星,其工藝的缺陷是合成工藝路線繁瑣、周期長、中間體物料損耗多、成品收率低、生產(chǎn)成本高。

        圖1 磷酸替米考星結(jié)構(gòu)式

        1.儀器與試劑

        1.1 試劑

        四氫呋喃為分析純,廠家是山東旭晨化工科技有限公司,磷酸、乙酸丁酯、乙醚、石油醚均為分析純,廠家為山東喜瑪供應(yīng)鏈管理有限公司,甲醇,乙醇,乙腈。

        1.2 儀器

        YP4002電子天平(上海越平科學(xué)儀器有限公司);waters 2487型HPLC(江蘇塞恩斯科技有限公司);HK-3C型酸度計(jì)廠家為北京海富達(dá)科技有限公司。

        2.實(shí)驗(yàn)方法

        采用單因素分析方法探究各因素對(duì)磷酸替米考星收率及合格率的影響,并建立了HPLC法測定磷酸替米考星可溶性粉中磷酸替米考星的含量。色譜條件:WondaSil C18-WR色譜柱(4.6mm×250mm, 5μm);流動(dòng)相為水—乙腈—磷酸二丁胺緩沖液—四氫呋喃(805:115:25:55);流速為1.0mL/min,波長為280nm。

        3.結(jié)果與分析

        3.1 替米考星磷酸化pH的優(yōu)化

        pH對(duì)替米考星的溶解度影響較大,將替米考星磷酸化的pH調(diào)節(jié)至相應(yīng)值后,觀察溶液中替米考星的溶解度,表現(xiàn)為澄清表明在對(duì)應(yīng)的pH條件下替米考星的溶解度較好,結(jié)果如表1所示。

        表1 替米考星磷酸化pH

        由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,開始時(shí)溶液的pH為9.0,緩慢地加入磷酸調(diào)節(jié)pH,隨著pH的降低,溶液逐漸變?yōu)槌吻鍫顟B(tài),但當(dāng)溶液的pH下降至6.0時(shí),溶液略顯渾濁,由此可知,隨著磷酸的增加,替米考星的溶解度會(huì)先增大后減小。因此溶液的最適pH為7.5左右。

        3.2 沉降劑的優(yōu)化

        在成品合成過程中,可選用的試劑較多,且不同的試劑依據(jù)其各自理化性質(zhì),結(jié)構(gòu)類型及所含基團(tuán)的不同對(duì)磷酸替米考星的吸附沉降作用各有不同,經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)顯示,四氫呋喃、乙酸丁酯、石油醚和乙醚均具有較好的沉降作用,結(jié)果如表2所示。

        表2 不同的沉降劑對(duì)收率的影響

        結(jié)果顯示,乙酸丁酯和乙醚作為沉降劑時(shí),溶液均較為澄清;而石油醚作為沉降劑時(shí),溶液略顯渾濁,四氫呋喃作為沉降劑時(shí),溶液呈現(xiàn)出完全渾濁,表明四種沉降劑中,四氫呋喃的沉降效果最好,有助于磷酸替米考星晶體的析出,獲得質(zhì)量好、收率高的產(chǎn)品。

        3.3 沉降劑用量的優(yōu)化

        以四氫呋喃作為沉降劑后結(jié)果表明,其用量對(duì)磷酸替米考星的純度和收率具有較大的影響,沉降劑加入量過大會(huì)造成溶劑的浪費(fèi),同時(shí)對(duì)磷酸替米考星提純過程造成干擾;若沉降劑用量較少時(shí),導(dǎo)致沉降過程中,磷酸替米考星晶體析出不充分,收率降低,結(jié)果如表3所示。

        表3 沉降劑用量的優(yōu)化

        結(jié)果表明,隨著溶液與沉降劑比例的增加,收率在逐漸的提升,當(dāng)磷酸替米考星溶液與沉降劑比例為1:25時(shí),磷酸替米考星的收率幾乎與1:20時(shí)持平,表明磷酸替米考星溶液與沉降劑比例為1:20時(shí)可能收率達(dá)到一個(gè)峰值;磷酸替米考星與沉降劑的比例對(duì)所得產(chǎn)物的純度影響較大,當(dāng)比例為1:20時(shí),純度可以達(dá)到90.7%,結(jié)合結(jié)晶收率和純度,以磷酸替米考星與沉降劑比為1:20時(shí)為最佳比例,結(jié)果如表4所示。

        表4 終點(diǎn)溫度對(duì)磷酸替米考星收率及質(zhì)量的影響

        3.4 結(jié)晶溫度的優(yōu)化

        由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,終點(diǎn)溫度對(duì)成品的結(jié)晶收率和純度均有一定的影響,其中低溫更有利于晶體的析出,隨著溫度的降低,磷酸替米考星的收率和純度均未呈現(xiàn)規(guī)律性的變化,當(dāng)溫度降至0℃~2℃時(shí),結(jié)晶收率波動(dòng)較小,但所得產(chǎn)品純度相差較大,結(jié)合考慮結(jié)晶收率和所得產(chǎn)物的純度,最適結(jié)晶溫度為1℃。

        4.結(jié)論

        現(xiàn)有磷酸替米考星的合成工藝過程較為復(fù)雜,工藝控制范圍較大,導(dǎo)致收率及合格率較低,本研究通過單因素實(shí)驗(yàn)方法,篩選出影響磷酸替米考星合成過程因素的最優(yōu)組合,其以四氫呋喃為沉降劑,用量為替米考星的20倍,最適結(jié)晶溫度為1℃,最適磷酸化pH為7.0。此工藝經(jīng)過5次穩(wěn)定性驗(yàn)證,其收率和合格率的平均值分別為88.54%和89.06%,波動(dòng)較小,工藝較為穩(wěn)定,能有效提升磷酸替米考星的收率及合格率。

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