焦連國(guó)，謝等龍，王以躍，陳國(guó)慶，王小華，郭松鶴，冀 偉

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替米考星的英文是Tilmicosin,簡(jiǎn)稱(chēng)TMS，是美國(guó)80年代開(kāi)發(fā)的，動(dòng)物專(zhuān)用的半合成大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。替米考星已先后在澳大利亞、法國(guó)、西班牙、美國(guó)等國(guó)家被批準(zhǔn)使用。目前，我國(guó)生產(chǎn)替米考星的獸藥產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)約1 800多個(gè)。替米考星已經(jīng)成為我國(guó)豬場(chǎng)使用的主要抗生素之一。

替米考星原料分為替米考星堿和磷酸替米考星2種。替米考星堿是由泰樂(lè)菌素在酸中水解，得到其水解產(chǎn)物去碳霉糖泰樂(lè)菌素，后者與二甲基哌啶反應(yīng)，得到的產(chǎn)物經(jīng)磷酸緩沖溶液沖洗，用NaOH溶液調(diào)pH至10后濃縮，即得替米考星堿。磷酸替米考星是替米考星堿，再加磷酸和水反應(yīng)后形成的。

相比替米考星堿，磷酸替米考星增加了化學(xué)基團(tuán)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，因此在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)也可能發(fā)生一定變化。磷酸替米考星吸收進(jìn)入機(jī)體后脫去磷酸基團(tuán)，轉(zhuǎn)化為替米考星。

替米考星在豬場(chǎng)廣泛使用，除用于胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌和支原體等敏感菌引起的感染性疾病，還有一個(gè)重要的應(yīng)用是對(duì)豬群藍(lán)耳病的防控。替米考星可改變巨噬細(xì)胞內(nèi)pH環(huán)境和離子通道活性,并增加巨噬細(xì)胞溶菌酶的分泌，進(jìn)而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力，以及維護(hù)和恢復(fù)巨噬細(xì)胞正常免疫功能。替米考星協(xié)防藍(lán)耳病是通過(guò)在吞噬細(xì)胞內(nèi)靶向聚集、伴隨吞噬細(xì)胞向炎性部位趨化性轉(zhuǎn)移、從吞噬細(xì)胞內(nèi)釋放后殺菌的協(xié)同作用完成的。

非洲豬瘟發(fā)生以來(lái)，我國(guó)養(yǎng)豬業(yè)經(jīng)歷了嚴(yán)峻考驗(yàn)。目前，非洲豬瘟的防控因病毒出現(xiàn)的變化，變得更加復(fù)雜和困難，豬群的健康顯得更加重要。2020年7月1日，我國(guó)實(shí)施了飼料全面禁抗，這對(duì)養(yǎng)豬業(yè)提出了更高要求，傳統(tǒng)的通過(guò)飼料加藥模式受到了挑戰(zhàn)。不溶水的替米考星堿因需要飼料添加而受到了極大限制，而磷酸替米考星具有的強(qiáng)水溶性而受到了豬場(chǎng)的青睞。

浙江海正動(dòng)保2005年國(guó)內(nèi)首家推出磷酸替米考星原料、預(yù)混劑，首創(chuàng)磷酸替米考星-呼原凈。我們對(duì)磷酸替米考星進(jìn)行了多方面的研究。呼原凈在豬場(chǎng)十幾年的應(yīng)用，積累了大量評(píng)估替米考星的指標(biāo)和數(shù)據(jù)。下面我們篩選出關(guān)鍵的五大指標(biāo)，與大家進(jìn)行分享。

1 關(guān)鍵指標(biāo)一：替米考星pH值

呼原凈（磷酸替米考星）pH 值控制在7.0左右，近中性。替米考星堿pH值在9.0，會(huì)中和胃酸。相比替米考星堿，磷酸替米考星對(duì)胃腸無(wú)刺激作用，無(wú)厭食和消化不良，更利于吸收，生物利用度會(huì)更高（見(jiàn)表1）。

表1 磷酸替米考星與替米考星堿pH值測(cè)定

2 關(guān)鍵指標(biāo)二：替米考星性狀

產(chǎn)品的性狀是產(chǎn)品質(zhì)量和工藝的體現(xiàn)，是觀察藥物的第一步。針對(duì)市場(chǎng)上不同的替米考星，我們進(jìn)行了性狀的觀察，結(jié)果（見(jiàn)下表2）表明呼原凈最優(yōu)。這是因?yàn)楹粼瓋羯a(chǎn)采用了①超微粉碎 +噴霧干燥工藝；②頂噴式流化床生產(chǎn)；③蔗糖60%～70%包被；④特殊輔料配方?；谝陨蠋c(diǎn)，磷酸替米考星最終形成了粒徑均勻且微細(xì)、顆粒更均勻、流動(dòng)性更好、表面多孔的不規(guī)則顆粒產(chǎn)品-呼原凈。

表2 替米考星性狀評(píng)估匯總表

3 關(guān)鍵指標(biāo)三：替米考星適口性

替米考星原料是味苦的，改善其適口性是生產(chǎn)工藝中重要部分。我們對(duì)呼原凈和其它替米考星產(chǎn)品的適口性進(jìn)行了評(píng)估。因現(xiàn)場(chǎng)喂食條件限制，僅通過(guò)氣味和味覺(jué)的情況來(lái)綜合判斷（見(jiàn)表3），建議有條件單位選擇豬群進(jìn)行更加精準(zhǔn)的測(cè)定。

表3 呼原凈和其它替米考星適口性匯總

4 關(guān)鍵指標(biāo)四：磷酸替米考星水溶液穩(wěn)定性

良好的水溶性是磷酸替米考星的顯著優(yōu)勢(shì)。為了解磷酸替米考星水溶后的穩(wěn)定性，我們對(duì)呼原凈等產(chǎn)品的水溶液穩(wěn)定性進(jìn)行了測(cè)定。稱(chēng)取替米考星預(yù)混劑0.25 g，加自來(lái)水500 mL溶解至刻度（500 g 水），分別于0、1、2、3、4、8、12、20、24 h，按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行測(cè)定。具體結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 磷酸替米考星水溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

5 關(guān)鍵指標(biāo)五：替米考星高溫穩(wěn)定性

替米考星高溫穩(wěn)定性試驗(yàn)是評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的重要試驗(yàn)。替米考星預(yù)混劑生產(chǎn)時(shí)，進(jìn)風(fēng)溫度約50 ℃，物料接觸的溫度約30 ℃。因此我們將樣品放在60 ℃的環(huán)境下，進(jìn)行高溫穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別于第0、2、3天取樣測(cè)定其含量，測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表5。注意：該項(xiàng)試驗(yàn)是測(cè)定產(chǎn)品的高溫穩(wěn)定性。生產(chǎn)的產(chǎn)品是進(jìn)行了包被的，若豬場(chǎng)高溫制粒（85 ℃），可能會(huì)造成替米考星和包被物分離，雖然替米考星含量未受到影響，而藥物的適口性會(huì)變差，因此磷酸替米考星不建議高溫制粒，建議飲水給藥。

表5 替米考星高溫穩(wěn)定性試驗(yàn)

防非復(fù)產(chǎn)，禁抗時(shí)代，豬場(chǎng)對(duì)藥物的選擇更加嚴(yán)格，更加考慮藥物的品質(zhì)、藥物的方便性和藥物的療效。呼原凈（磷酸替米考星）具有強(qiáng)水溶性、寬抗菌譜、對(duì)免疫系統(tǒng)的協(xié)同增強(qiáng)作用，已成為眾多豬場(chǎng)首選的抗生素。