楊飛 翟偉 梁偉 孟永成 劉文斐 孫文竹 李學函 鐘蕾 劉東紅 北京市藥品不良反應監(jiān)測中心 （北京 100035）

內(nèi)容提要： 目的：通過對北京市醫(yī)療器械上市許可持有人貫徹落實新版《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》工作情況的調(diào)研和分析，提出推進醫(yī)療器械持有人主動開展醫(yī)療器械不良事件工作的建議，促進持有人由被動參與到主動監(jiān)測，為更全面地、科學地、主動地開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作提供參考。方法：采用數(shù)據(jù)檢索與持有人問卷調(diào)查、培訓、座談相結(jié)合的方法。結(jié)果：在國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)中完成1313家北京市持有人100%注冊，2020年收到涉及北京市醫(yī)療器械持有人報告24240份，收到持有人主動報告894份；北京市藥品不良反應監(jiān)測中心收到651份持有人問卷調(diào)查，對持有人進行3000人次培訓，對70家進行座談走訪。結(jié)論：了解持有人醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測情況，提出主動監(jiān)測工作的建議，更加全面地、科學地、主動地進行醫(yī)療器械風險控制。

為加強醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測與再評價，及時有效控制醫(yī)療器械上市后風險，《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第1號）（以下簡稱“新辦法”）經(jīng)國家市場監(jiān)督管理總局和國家衛(wèi)生健康委員會審議通過，于2018年8月31日發(fā)布，自2019年1月1日起施行[1]。

1.新辦法特點

新辦法的發(fā)布與實施，有利于更加及時、有效控制醫(yī)療器械上市后風險，保障人體健康和生命安全，標志著我國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作邁入了更加法制化、規(guī)范化、科學化的新進程[2]。具體如下：①明確了醫(yī)療器械上市許可持有人（指醫(yī)療器械注冊證書和醫(yī)療器械備案憑證的持有人，即醫(yī)療器械注冊人和備案人。以下簡稱“持有人”）的主體責任。②完善了不良事件監(jiān)測制度，強化持有人直接報告不良事件的義務。③強化了風險控制要求，完善措施方法，加強風險管理。④建立了重點監(jiān)測制度。⑤完善了再評價制度，明確持有人主動開展再評價的主體責任。⑥強化了監(jiān)督檢查，加大對違法違規(guī)行為的懲處力度。

2.北京市醫(yī)療器械上市許可持有人落實貫徹新辦法的現(xiàn)狀

新辦法實施后，北京市藥品不良反應中心積極加強監(jiān)測評價體系和能力建設，為形成以北京市藥品不良反應監(jiān)測中心、持有人和醫(yī)療機構(gòu)依法履行相關責任的，“一體兩翼”的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作格局提供基礎[3-6]。

2.1 監(jiān)測工作意識有所提升

北京市藥品不良反應監(jiān)測中心累計培訓持有人3000人次，大大提升了持有人醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作意識，2020年北京市1313家持有人在國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)（以下簡稱“系統(tǒng)”）中，全部完成用戶注冊（注冊率100%），主動維護其用戶信息，產(chǎn)品信息，實現(xiàn)直接通過系統(tǒng)進行不良事件報告與評價。

2.2 監(jiān)測評價制度逐步完善

2.2.1 建立相應工作制度。北京市醫(yī)療器械持有人履行不良事件監(jiān)測責任，包括完善質(zhì)量管理體系、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作制度、及時分析評價并報告、對上市產(chǎn)品的安全性進行持續(xù)研究等。

2.2.2 配備機構(gòu)和人員。經(jīng)過問卷調(diào)查，99.5%的持有人配備負責醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作的部門和人員，基本狀態(tài)良好。見圖1。

圖1. 持有人負責醫(yī)療器械不良事件機構(gòu)和人員情況

2.3 報告數(shù)量逐年增加

新辦法實施前系統(tǒng)中只能看到本市上報相關醫(yī)療器械不良事件，2019年1月1日新辦法實施后，醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)中可以收到全國反饋的北京市持有人相關報告，北京市醫(yī)療機構(gòu)、持有人、經(jīng)營企業(yè)及個人主動上報報告，收集醫(yī)療器械不良事件范圍更廣，更全面，更能有效監(jiān)測器械風險。

2019年1月1日新辦法實施后，年度收到報告數(shù)量大幅上漲（見圖2），2020年收到24240份，約為新辦法實施前的3倍多。

圖2. 年度收到報告數(shù)量

2.4 主動報告逐年提升

2019年1月1日新辦法實施后，持有人主動報告數(shù)量逐年增多（見圖3），2020年收到894份，約為新辦法實施前的3倍多。

圖3. 持有人主動報告數(shù)量

2.5 圓滿完成“十三五”重點監(jiān)測工作

2020年9月30日前，在市藥監(jiān)局領導下，北京市藥品不良反應監(jiān)測中心圓滿完成“人工髖關節(jié)”“人工膝關節(jié)”“接骨板”“植入式心臟起搏器”“生物心臟瓣膜”“電子胃鏡”6個品種國家“十三五”醫(yī)療器械重點監(jiān)測工作。共設立了24家醫(yī)療機構(gòu)哨點、23家持有人哨點，研究20個相關子項目，撰寫6個品種風險評價報告，合計約1000頁，56萬余字。在5年中，持有人哨點積極進行重點監(jiān)測工作，順利完成由被動參與到主動監(jiān)測的轉(zhuǎn)換。

2.6 高效開展再評價工作

《北京市醫(yī)用控溫毯再評價》工作力促新版醫(yī)用控溫毯注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）的發(fā)布。在《北京市電腦中頻電療儀再評價》工作中，13家持有人根據(jù)自身產(chǎn)品情況，進行有針對性的電氣安全和電磁兼容方面技術整改，產(chǎn)品合格率由初檢符合標準率7.7%，提升到復檢符合標準率75.0%，產(chǎn)品整體安全性大幅提高近10倍。

3.持有人主動監(jiān)測存在的問題與困難

北京市藥品不良反應監(jiān)測中心通過問卷調(diào)查、現(xiàn)場培訓、走訪座談等形式深入了解持有人開展主動監(jiān)測工作的現(xiàn)狀與問題。

2020年11月15日～2020年11月30日，北京市藥品不良反應中心對北京市持有人貫徹《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》的現(xiàn)狀及落實醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作存在的問題與困難，進行問卷調(diào)查，共收到651份問卷，涉及持有人主動報告意識、國家監(jiān)測系統(tǒng)使用等15個方面問題并依次進行原因分析。

3.1 主動報告意識需提高

3.1.1 持有人主動報告醫(yī)療器械不良事件情況。北京市主動報告本企業(yè)相關醫(yī)療器械不良事件醫(yī)療器械的持有人占比28.5%，大部分企業(yè)主動監(jiān)測報告意識需提高（見圖4）。

圖4. 持有人主動報告本企業(yè)醫(yī)療器械不良事件情況

3.1.2 未主動報告原因。主要原因是持有人擔心醫(yī)療器械不良事件報告會影響企業(yè)或產(chǎn)品形象等思想顧慮，占比60.4%，其他對于新辦法“可疑即報原則”的主動報告意識不足（見圖5）。

圖5. 持有人未主動報告的原因分析

3.2 人員流動工作交接不清。持有人使用國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)中主要問題集中在以下幾個部分（見圖6）。其中31.9%人員流失未做好交接，丟失用戶名及密碼。

圖6. 持有人使用國家信息系統(tǒng)中遇到的問題

3.3 登錄國家監(jiān)測系統(tǒng)頻次有待提高

3.3.1 登錄系統(tǒng)情況。北京市持有人登錄國家系統(tǒng)頻次高于每周1次的共占57.9%（其中每天1次占13.8%，2～5d 1次占17.3%，每周1次占26.8%），低于此頻次的占42.1%，見圖7。持有人登錄頻次有待提高，以便及時收集、上報、調(diào)查、評價相關不良事件。

圖7. 持有人登錄國家監(jiān)測系統(tǒng)頻次

3.3.2 未能及時登錄系統(tǒng)原因。未能及時登錄的持有人中，31.9%因人員流失未做好交接工作丟失用戶名及密碼；14.9%因久未登錄忘記密碼。

3.4 部分企業(yè)未能及時評價報告

3.4.1 按新辦法時限評價率。除去28.9%的持有人已按時維護好產(chǎn)品信息但一直未收到全國反饋報告，65.1%的持有人可以100%按新辦法時限評價，只有6.0%的持有人未能及時評價。見圖8。

圖8. 持有人按新辦法時限及時評價率

3.4.2 未能及時評價原因。未能及時評價系統(tǒng)中本企業(yè)報告的原因主要有約62.8%企業(yè)未及時發(fā)現(xiàn)；53.2%核實事件發(fā)生情況困難；11.8%內(nèi)部協(xié)調(diào)持有人各部門進行技術原因分析步驟、流程冗繁；6.8%調(diào)查、評價結(jié)果內(nèi)部流程審批時間過長。原因分析數(shù)據(jù)對比見圖9。

圖9. 持有人未能及時評價原因分析

4.改進措施與建議

4.1 落實持有人醫(yī)療器械安全主體責任

第一，明確持有人主要義務，提升主動報告意識。加強對持有人培訓，明確持有人有主動收集并按照法規(guī)規(guī)定的時限要求，及時向監(jiān)測機構(gòu)如實報告醫(yī)療器械不良事件的義務。

第二，按照“可疑即報原則”積極主動報告。明確應當遵循可疑即報的原則，即懷疑某事件為醫(yī)療器械不良事件時，均可以作為醫(yī)療器械不良事件進行報告。

第三，加強培訓消除持有人思想顧忌。新辦法“第九章第七十八條”明確醫(yī)療器械不良事件報告的內(nèi)容、風險分析評價報告和統(tǒng)計資料等不作為醫(yī)療機構(gòu)、醫(yī)療訴訟和處理醫(yī)療器械質(zhì)量事故的依據(jù)。由于科學認知臨床研究等的局限，不良事件某種程度上可以說是醫(yī)療器械的天然屬性，企業(yè)主動上報不良事件體現(xiàn)了企業(yè)對產(chǎn)品負責、對患者負責的態(tài)度。

北京市藥品不良反應監(jiān)測中心通過培訓持有人3000人次，走訪座談持有人70家，持有人由2020年9月30日前主動報告454份，提高到走訪座談后主動報告894份。消除持有人思想顧忌，培訓相關醫(yī)療器械不良事件知識和上報原則，明確持有人責任和義務后，持有人主動報告意識大大增強，主動報告率成倍增長。

第四，暢通持有人主動監(jiān)測途徑。建議持有人主動通過企業(yè)顧客投訴（抱怨）系統(tǒng)、售后服務體系反饋（退換貨及售后維修）、客戶滿意度調(diào)查、客戶回訪、研發(fā)部門主動測試、質(zhì)檢部門主動抽檢等途徑，多方位、立體式開展主動監(jiān)測。

4.2 明確機構(gòu)和人員確定工作交接清單

建議持有人配備相應的專（兼）職機構(gòu)（部門）和人員，明確崗位責任，相關工作及系統(tǒng)登錄信息（用戶名及密碼）列入工作交接清單，避免人員流動造成無法登錄系統(tǒng)，不能發(fā)現(xiàn)、評價、控制本企業(yè)器械相關風險等情況。

4.3 增加持有人登錄系統(tǒng)頻次

新辦法“第二十五條”“第三十一條”規(guī)定報告時限，因此建議所有系統(tǒng)使用者增加登錄國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)頻次，至少2次/d，以保證及時發(fā)現(xiàn)、上報、評價、控制相關器械風險。

4.4 督促企業(yè)按時限評價報告

新辦法“第二十九條”明確了持有人開展后續(xù)調(diào)查、分析和評價的時限。建議持有人梳理、協(xié)調(diào)、整合內(nèi)部各部門進行技術原因分析的步驟、流程；加快調(diào)查、評價結(jié)果內(nèi)部審批時間。

北京市藥品不良反應監(jiān)測中心定期查看信息系統(tǒng)中持有人未按時限評價情況，2020年12月17日召開培訓會議，參會人員90人，培訓督促50家持有人按照評價時限履行責任和義務。

4.5 增加“死亡”報告風險提示

為及時發(fā)現(xiàn)“死亡”報告風險，建議國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)中，一經(jīng)接收嚴重程度為“死亡”的報告，立即在相關醫(yī)療器械持有人、經(jīng)營企業(yè)、使用單位及涉及相關單位的市、省兩級監(jiān)管部門、國家監(jiān)管部門用戶界面紅色標注提示，并盡可能使用即時化信息手段（如短信、提示框彈出等）及時地、高效地、有效地提示相關風險。

4.6 研究探索監(jiān)測評價新方法

提升監(jiān)測機構(gòu)監(jiān)測評價能力，探索與時俱進的監(jiān)測評價新方法。如充分發(fā)揮高水平技術支撐單位的專業(yè)技術優(yōu)勢和示范作用，開展相關課題研究、承擔專項任務等。建設基于醫(yī)療大數(shù)據(jù)的主動監(jiān)測與評價系統(tǒng)，聯(lián)合高校、醫(yī)聯(lián)體、區(qū)域醫(yī)療中心等，探索利用真實世界數(shù)據(jù)，研究上市后安全監(jiān)測評價新方法。以創(chuàng)新性產(chǎn)品、高風險產(chǎn)品在臨床使用環(huán)節(jié)的風險為重點，運用多來源數(shù)據(jù)，為監(jiān)管提供技術支撐。

4.7 持續(xù)提升公眾對醫(yī)療器械不良事件的認知水平

建議監(jiān)測機構(gòu)加強與醫(yī)藥院校、行業(yè)協(xié)會、醫(yī)療機構(gòu)等合作，加強持有人、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療器械使用者安全用械知識培訓。利用新聞媒體、網(wǎng)絡平臺等媒介宣傳醫(yī)療器械不良事件知識，依托醫(yī)療器械宣傳周等科普宣傳平臺，開展醫(yī)療器械不良事件知識多樣化宣傳活動，消除上報思想顧慮，提升公眾認知水平。

4.8 不斷深化交流與合作

建議加強各級監(jiān)測機構(gòu)之間的縱向指導及橫向交流，建立與同級醫(yī)療器械審評、檢查、檢測等技術部門的協(xié)作機制。

5.小結(jié)

本文通過對北京市醫(yī)療器械上市許可持有人貫徹落實新版《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》工作情況的調(diào)研和分析，提出推進醫(yī)療器械持有人主動開展醫(yī)療器械不良事件工作的建議，以期促進持有人由被動參與到主動監(jiān)測，為更全面地、科學地、主動地開展醫(yī)療器械不良事件工作提供參考。