侯瑞來，謝林均，傅航，張露，郭應坤

(四川大學華西第二醫(yī)院放射科·出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041)

慢性腎臟病(coronary kidney disease，CKD)指存在影響健康的腎臟損傷指標異常(如蛋白尿、組織學或解剖學異常)或估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60 mL/(min/1.73 m2)超過3個月的疾病。目前，臨床根據(jù)eGFR下降程度將CKD分成5期，eGFR正常[≥90 mL/(min/1.73 m2)]為G1期[1]。兒童CKD總體發(fā)病率約(3.0～17.5)/100萬[2]。心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是CKD兒童常見并發(fā)癥，CKD患兒被美國心臟協(xié)會的指南列為發(fā)病風險最高的兒童群體之一[3]。CVD是CKD兒童，尤其是終末期腎病(end stage renal disease，EDRD)兒童最主要的死亡原因。在腎功能嚴重下降之前是識別和干預心血管系統(tǒng)早期損傷的最佳時期[4]，但CKD G1兒童心血管系統(tǒng)是否受累目前仍缺乏影像學研究證據(jù)。心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)有無創(chuàng)、無電離輻射、可重復性高、多參數(shù)多序列成像等優(yōu)點，可以全面評價CKD兒童的心臟早期損傷。本研究通過CMR組織追蹤技術分析CKD1期(G1)兒童左心室心功能及心肌應變，借以探討CKD G1兒童是否存在早期亞臨床心功能障礙，并分析左心室早期改變與臨床指標的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年4月至2021年5月四川大學華西第二醫(yī)院臨床確診的35例CKD G1兒童及18名健康兒童為研究對象，并分別設為CKD G1兒童組和對照組。CKD G1兒童組中，男性16例，女性19例；年齡6～14歲，平均11.5歲。對照組中，男性8例，女性10例；年齡6～14歲，平均10.5歲。本研究獲四川大學醫(yī)學倫理委員會批準，兒童及健康志愿者均簽署知情同意書，兩組兒童年齡、性別、體表面積、心率、收縮壓及舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，CKD G1兒童組體質量指數(shù)(body mass index，BMI)高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組兒童一般資料比較

納入標準：(1)年齡<18周歲且臨床診斷為CKD G1的兒童，診斷標準依據(jù)國際腎臟病組織“改善全球腎臟病預后組織”2012年修訂后指南標準；(2)所有兒童均能夠配合完成CMR電影序列檢查。排除標準：(1)患有其他心血管系統(tǒng)疾病，如先天性心臟病、心律失常等；(2)體內有金屬植入物或有嚴重的幽閉恐懼癥的兒童；(3)圖像質量不滿足診斷要求。根據(jù)上述納入及排除標準，共計35例兒童納入研究。其中男性16例，女性19例；年齡6～14歲，平均11.5歲。同時收集性別、年齡匹配的健康對照18例，對照組兒童均無心血管及腎臟相關病史，其中男性8例，女性10例，年齡6～14歲，平均10.5歲。

1.2 方法

1.2.1 實驗室數(shù)據(jù)收集 收集所有CKD G1兒童的腎功能數(shù)據(jù)，包括同期的尿蛋白定性、腎功能生化檢查、尿蛋白持續(xù)異常時間等，作為綜合評估腎功能的指標。尿蛋白定性是記錄小便常規(guī)中尿白蛋白“+”的數(shù)量，陰性記為“0”，“±”記為“0.5”；尿蛋白持續(xù)異常時間的計算方法：統(tǒng)計發(fā)病日期后兒童所有小便常規(guī)結果，累加尿蛋白連續(xù)異常的時間，若中途尿蛋白轉陰，則自此次轉陰日期至下一次復發(fā)日期時間間隔不計入，時間單位為月。

1.2.2 非增強磁共振掃描 采用西門子skyra 3.0T磁共振掃描儀進行心臟掃描，取頭先進仰臥位，使用專用胸前導聯(lián)與心臟掃描專用雙相門控線圈(包括心電門控和呼吸門控)進行掃描。電影序列使用穩(wěn)態(tài)自由進動序列(steady-state free-precession，SSFP)進行掃描，短軸位電影序列掃描范圍覆蓋左心房及左心室(層數(shù)8～12層，層厚8 mm，層間距2 mm，重復時間(TR)37.66 ms，回波時間(TE)1.2 ms，翻轉角度39°)，并掃描長軸二腔、三腔、四腔電影序列(TR/TE 35.77/1.3 ms，翻轉角度40°，視場280 mm×373 mm，基體尺寸146 mm×280 mm)。

1.2.3 圖像分析 使用專用心血管后處理軟件(Cvi42；Circle Cardiovascular Imaging，Inc.，Calgary，Canada)進行CMR圖像分析，均由1名有3年磁共振診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)生獨立完成。在短軸功能(SAX-function)模塊中載入短軸位層面電影圖像，軟件自動勾畫出基底到心尖每個層面舒張末期和收縮末期左心室心內膜、心外膜輪廓線，經(jīng)手動矯正邊緣后測量出左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)、每搏輸出量(stroke volume，SV)、左心室舒張末期質量(left ventricular end-diastolic mass，LVEDM)和左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室向心性重構指數(shù)(left ventricular concentricity index，LVCI)、左心室的最大收縮速率(peak ejection rate，PER)與最大充盈速率(peak filling rate，PFR)等常規(guī)心功能參數(shù)。隨后，將長軸二腔、四腔和短軸電影序列載入組織追蹤模塊，軟件自動勾畫所有載入序列的舒張末期和收縮末期的每個層面的心內膜和心外膜輪廓，手動矯正仔細排除乳頭肌后，由軟件自動分析處理獲得左心室整體、心尖段、中間段及基底段心肌應變參數(shù)，包括心肌軸向、周向、和縱向峰值應力(peak strain，PS)。見圖1。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組兒童左心室心功能參數(shù)比較

兩組兒童左心室心功能比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組兒童左心室心功能參數(shù)比較

2.2 兩組兒童左心室3D整體及節(jié)段峰值應力比較

兩組3D應變參數(shù)均取絕對值后分析顯示，CKD G1兒童組左心室左心室整體縱向PS低于對照組(P<0.05)，且以心尖段縱向PS減低為主(P<0.05)(圖2)；左室整體軸向及周向PS、心底段、心中段縱向PS、各段周向及軸向PS與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3及圖2。

表3 兩組兒童左心室3D整體及節(jié)段峰值應力比較

2.3 CKD G1兒童組左心室構型及功能參數(shù)與臨床指標的相關性

相關性分析顯示，同期尿蛋白定性與LVEF、左心室整體軸向及周向PS呈負相關(P<0.05)，與LVCI呈正相關(P<0.05)；尿蛋白持續(xù)異常時間與LVCI呈正相關(P<0.05)。BMI與LVEF、左室整體軸向及周向PS呈負相關(P<0.05)，與LVCI呈正相關(P<0.05)。此外，BMI與尿蛋白定性、尿蛋白持續(xù)異常時間呈正相關(P<0.05)；尿蛋白定性與尿蛋白持續(xù)異常時間無相關性(P>0.05)。見表4。

表4 CKD G1兒童組左心室構型及功能參數(shù)與臨床指標的相關性

3 討論

CKD 導致CVD的機制較為復雜，高血壓、肥胖、血脂異常等傳統(tǒng)危險因素及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活、血管內皮功能障礙、氧化應激反應等腎性因素可能共同參與了這一過程[5]。CKD兒童存在的心血管改變包括左心室收縮及舒張功能障礙、左心室肥厚(left ventricular hypertrophy,LVH)、心肌纖維化、動脈內膜厚度增加、冠狀動脈鈣化等，可最終導致心肌病、心力衰竭、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等，甚至導致心源性猝死[4,6-8]。識別CKD兒童的早期心血管損傷，對于預防與治療CKD心血管并發(fā)癥及改善兒童預后有重要意義。既往有大量針對中晚期CKD兒童心血管系統(tǒng)病變的研究，但少見針對早期CKD兒童的研究，本研究重點關注CKD G1兒童心肌的亞臨床功能障礙，望為早期監(jiān)測、早期干預提供新的影像學指標。

本研究發(fā)現(xiàn)，即使CKD G1兒童LVEF還在正常范圍內，也已發(fā)生左心室整體及心尖段縱向PS明顯降低。關于 G2～G5期CKD兒童的超聲和CMR研究均發(fā)現(xiàn)在兒童LVEF保留時已經(jīng)發(fā)生心肌應力的降低[9-11]。另外，有大量關于中晚期CKD兒童以及關于ESRD兒童的研究[6,12-14]發(fā)現(xiàn)，兒童LVEF均維持正常水平，但存在明顯的LVH，并且肥厚程度隨著腎功能的下降而加重。超聲研究[15]報道，eGFR輕度降低的CKD患者即出現(xiàn)LVEF的明顯下降。本研究關于CKD G1兒童LVEF與左心室應力的結果與既往絕大部分的研究結果一致，但LCMI與LVCI無明顯增高，說明CKD G1兒童尚未發(fā)生明顯的左心室重構。CKD G1兒童左室壁整體及心尖段縱向PS早于周向、軸向PS發(fā)生降低，與此前關于CKD G2～G5患者的超聲心動圖研究[10,15]結果一致，推測可能是左心室前、后負荷增加時導致心肌肥厚與心肌纖維化，心內膜下心肌需氧量增加；同時CKD血管內皮功能受損可導致早期冠狀動脈微循環(huán)障礙[7,16]，因此心內膜下心肌率先出現(xiàn)損傷。3D心肌應力模型中，縱向PS主要反映心內膜下心肌功能，而周向PS主要反映心外膜下心肌功能，軸向PS能夠反映短軸方向上肌層厚薄變化，這與肌壁內外層不同心肌纖維走行方向有關[17]。CKD G1兒童左心室整體及心尖段縱向PS的降低，可能反映了CKD G1兒童心內膜下心肌早期異常的存在。因此，PS對于早期發(fā)現(xiàn)CKD患者的心血管損傷有一定意義。

相關性分析顯示，尿蛋白定性及BMI與左心室整體軸向PS及周向PS呈負相關，與LVEF呈負相關。尿蛋白是常用的預測CKD患者心血管系統(tǒng)預后的早期腎損傷的指標[18]，是CKD 患者發(fā)生LVH的獨立相關因素[19]，即使不伴eGFR下降的微量尿白蛋白也會使CKD患者的CVD風險增加2～4倍[20]。同時，BMI是公認的CVD獨立風險因素，有研究表明肥胖的兒童較正常兒童更易發(fā)生顯著的心室重塑與左心室功能障礙[21]。本研究結果提示尿蛋白或BMI的異常增高將可能導致CKD G1兒童左心室早期收縮功能的異常。另外，LVCI與尿蛋白、BMI的相關性在沒有發(fā)生LVH的CKD G1期已經(jīng)展現(xiàn)，說明尿蛋白及BMI對心臟的影響或許可以追溯到疾病初期。值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)兒童BMI與蛋白尿嚴重程度及持續(xù)異常時間呈顯著相關，這可能由于CKD的激素治療藥物副作用，以及肥胖加速腎功能下降共同導致[22-23]。兒童尿蛋白及BMI之間存在密切的關系，其與左心室心功能及應變參數(shù)的相關性或許是二者綜合作用的結果，未來還需要更深入的研究。本研究不足之處在于：(1)樣本量較小，需要后續(xù)擴大樣本量進一步證實研究結果；(2)納入的CKD兒童原發(fā)疾病多樣，未排除原發(fā)疾病可能存在的其他心血管風險因素，在未來進一步研究中，需要消除不同疾病間的存在的差異；(3)尿蛋白持續(xù)異常時間為人為估算，過去的研究中也沒有明確的計算方法，在未來研究中可能需要改進與完善。

綜上，CKD G1兒童左心室整體PS較對照組降低，且以心尖段縱向PS降低為主。CMR組織追蹤技術是早期反映左心室亞臨床心功能障礙的無創(chuàng)、敏感、有效的檢查方法。另外，CKD G1早期左心室重構及收縮功能障礙與尿蛋白定性、尿蛋白異常持續(xù)時間、BMI可能存在一定相關性。