彭喬君，涂敏，王曉明，，楊雙鳳，侯昌月，包娜娜

(1.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內科；2.川北醫(yī)學院神經(jīng)疾病研究所，四川 南充 637000)

帕金森病(parkinson disease，PD)是常見于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其臨床癥狀包括運動癥狀和非運動癥狀(nonmotor symptoms，NMS)。NMS包括焦慮抑郁、認知功能障礙、嗅覺減退、疼痛等[1]。疼痛是PD最常見的非運動癥狀之一，其嚴重影響患者生活質量，并加重家庭經(jīng)濟負擔[2]。目前，帕金森病伴疼痛患者(patients with PD and pain，PDP)的疼痛病理生理機制尚不清楚，國內尚未見PDP與帕金森病不伴疼痛患者(patients with PD but no pain，nPDP)在大腦對傷害性刺激感受處理方面是否存在差異的報道。接觸性熱痛刺激(contact heat stimulation，CHS)指利用接觸皮膚的可以在一定范圍內升高溫度的探頭來刺激皮膚的感覺神經(jīng)末梢進而刺激神經(jīng)系統(tǒng)的電生理技術，其可與神經(jīng)影像技術及腦電(包括誘發(fā)電位)融合，本課題組前期已對相關疾病進行了探討[3-6]。本研究采用CHS和MRI成像技術聯(lián)合，痛覺刺激同步腦功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)觀察大腦痛覺相關腦區(qū)的激活情況，探索PDP痛覺病理生理機制，以期為PD臨床分型及治療等提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2020年4月在川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院26例神經(jīng)內科住院及門診確診為PD的患者為研究對象，根據(jù)是否伴疼痛分為PDP組(n=11)和nPDP組(n=15)。另選17名年齡、文化程度、性別相匹配健康志愿者為NC組。納入標準:(1)符合英國腦庫制定的帕金森病診斷標準及2016年中國帕金森病的診斷標準；(2)至少大于4周的持續(xù)規(guī)律服用帕金森藥物史；(3)根據(jù)國際疼痛協(xié)會對慢性疼痛的定義，PDP組疼痛持續(xù)時間≥3個月；(4)利右手；(5)行頭顱MRI掃描前需停用相關帕金森藥物12 h；(6)所有被試均簽署知情同意書，愿意參加本次研究。排除標準：(1)帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征；(2)合并周圍神經(jīng)病變及其他原因導致的疼痛；(3)有神經(jīng)精神病病史；(4)有認知障礙及癡呆病史，使用鎮(zhèn)靜、抗精神類等藥物者。

1.2 方法

1.2.1 接觸性熱痛電位誘發(fā) 采用的接觸性熱痛誘發(fā)電位刺激器(contact heat evoked potentials stimulus,CHEPS)由Medoc公司生產(chǎn)。CHEPS的探頭是直徑為27 mm(面積573 mm2)的圓形，并帶有加熱的熱箔，表面覆蓋著25 μm厚的導熱塑料，能以最高70℃/s的速度加熱。熱刺激方式是由電腦控制并發(fā)出的單次脈沖刺激，CHEPS電極與右前臂背側皮膚直接接觸，所有刺激均從基線溫度32℃到目標溫度51℃進行。采用事件相關設計的任務態(tài)實驗方式，即在整個fMRI掃描過程中同步給予51℃接觸性熱痛脈沖刺激(刺激部位：右側上肢前臂背側皮膚)，為了避免暗示作用，刺激間隔時間隨機(16 s或20 s或24 s)，共刺激20次[3]。在數(shù)據(jù)采集過程中，要求參與者閉眼放松，不要入睡。試驗結束后，采用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)對受試者的溫度刺激的感受程度評分。

1.2.2 fMRI數(shù)據(jù)采集 所有數(shù)據(jù)獲取均在川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院3.0T磁共振室進行，所有受試者均采用美國GE3.0 T超導性磁共振掃描儀，32通道相控陣頭顱線圈接受信號完成圖像采集。掃描時首先進行常規(guī)T1WI、T2WI掃描，若顱內未見任何形態(tài)學異常，然后接著進行任務態(tài)fMRI(fMRI掃描參數(shù)：采用梯度回波平面成像技術，周期時間=2 000 ms，回波時間=30 ms，翻轉角=90°，掃描層數(shù)=33層，層厚=4 mm,平面分辨率=64×64像素，視野=240 mm×240 mm)掃描，成像覆蓋全腦。fMRI采集連續(xù)掃描430 s。為了避免開始掃描時機器縱向磁化強度不穩(wěn)定的影響，剔除掉前5個時間點的圖像，即在整個fMRI成像的過程中采集210個時間點。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 三組對象一般資料比較

PD組共26例患者納入本研究，通過對PD患者是否伴軀體疼痛行VAS評分將PD患者分為兩個組：PDP組(男性5例，女性6例，年齡58～75歲)和nPDP組(男性6例，女性9例，年齡53～79歲)。NC組納入17位符合條件的受試者(男性8例，女性9例，年齡54～73歲)。PDP組和nPDP組年齡、性別比例、病程、MMSE、HAMD、HAMA、H-Y分級、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、LED比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；PDP組和nPDP組在VAS(軀體疼痛)量表評分比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。CHS刺激后，三組對象VAS疼痛量表比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 PDP組、nPDP組與NC組人口學及臨床資料統(tǒng)計分析

2.2 腦激活區(qū)分布情況比較

2.2.1 單樣本t檢驗 NC組CHS-fMRI激活腦區(qū)包括雙側丘腦、雙側舌回、雙側中央溝蓋、雙側腦島、雙側小腦、雙側顳上回、雙側補充運動區(qū)、雙側尾狀核、雙側緣上回、雙側楔葉、雙側眶部額下回、雙側中扣帶回等(P<0.05)。nPDP組CHS-fMRI激活腦區(qū)包括雙側小腦、雙側梭狀回、雙側丘腦、雙側中央溝蓋、雙側顳上回、雙側頂下緣角回、雙側補充運動區(qū)、雙側中央后回、雙側顳下回、雙側島蓋部額下回等(P<0.05)。PDP組CHS-fMRI激活腦區(qū)包括雙側中央后回、雙側丘腦、雙側小腦、雙側腦島、雙側中央前回、雙側頂下緣角回、雙側補充運動區(qū)、雙側旁中央小葉、雙側顳下回、雙側顳中回(P<0.05)。NC組、nPDP組和PDP組腦區(qū)激活分布情況見圖1。

2.2.2 全腦激活情況的組間差異 PDP組與nPDP組相比，PDP組激活程度增強腦區(qū)包括右小腦、右海馬旁回、右舌回、右背外側額上回、右眶部額上回，激活程度減弱的腦區(qū)包括雙側顳下回、雙側腦島、左中央溝蓋、左頂上回、左頂下緣角回(P<0.05)。PDP組與NC組相比，PDP組激活程度增強的腦區(qū)包括雙側小腦、左顳下回、右海馬旁回、右梭狀回、右海馬、右舌回、左丘腦、左顳上回、右腦島、右中央溝蓋、左顳上回、雙側中央前回、左中央后回、左補充運動區(qū)，未見激活降低的腦區(qū)(P<0.05)。見圖2和表3。nPDP組與NC組相比，nPDP組激活程度增強的腦區(qū)包括：雙側小腦、雙側中央溝蓋、雙側梭狀回、雙側腦島、左頂下緣角回、右顳下回、右海馬旁回、左丘腦、左顳上回、左中央前回、左中央后回、右海馬、左補充運動區(qū)、左顳橫回、左頂上回(P<0.05)，未見激活降低的腦區(qū)。見圖2、表2-表4。

表2 PDP組與nPDP組比較激活有差異的腦區(qū)具體解剖位置、所在MNI坐標、團塊體素、T峰值

表3 PDP組與NC組比較激活有差異的腦區(qū)具體解剖位置、所在MNI坐標、團塊體素、T峰值

表4 nPDP組與NC組比較激活有差異的腦區(qū)具體解剖位置、所在MNI坐標、團塊體素、T峰值

3 討論

疼痛是一種復雜的心理與神經(jīng)生理現(xiàn)象，在涉及外側和內側疼痛系統(tǒng)的神經(jīng)網(wǎng)絡中進行處理。外側疼痛系統(tǒng)包括穿過外側丘腦并主要向感覺皮層區(qū)域投射的脊髓丘腦束，主要涉及處理感覺辨別、定位和疼痛強度；內側疼痛系統(tǒng)主要包括脊髓網(wǎng)狀丘腦束，通過丘腦內側與認知和情感相關的區(qū)域(例如，前扣帶回皮層)進行投射，主要與情感改變和認知評估方面有關[7]。隨著神經(jīng)影像技術的發(fā)展，已有研究表明，多個腦區(qū)共同參與痛覺形成及處理，存在復雜的痛覺網(wǎng)絡[8]。已報道與痛覺相關的腦區(qū)包括：初級感覺皮質、次級感覺皮質、丘腦、島葉皮層、前扣帶回皮質、輔助運動區(qū)、小腦、前額葉皮質、基底節(jié)區(qū)等[9-10]，本研究通過CHS與fMRI相結合的方式(即CHS-fMRI)，可記錄痛覺的客觀反映，并同步記錄腦功能活動的動態(tài)變化，與既往研究基本一致，支持痛覺相關腦網(wǎng)絡。

有證據(jù)表明，多巴胺能在調節(jié)疼痛感知和鎮(zhèn)痛中起著核心作用。實際上，疼痛的感受可以通過多巴胺信號傳導的直接或間接失調被調節(jié)。多巴胺失調可以直接增強或減少傷害性信號的傳播，并間接影響情感和認知過程，后者參與傷害感受信號的體驗和解釋。與多巴胺過度神經(jīng)傳遞有關的疾病的特征是對疼痛的敏感性低(如精神分裂癥)，相反，與多巴胺缺乏癥相關的疾病特征是痛覺過敏(如情緒障礙和PD)[11]。PD的疼痛感可能與紋狀體多巴胺能功能障礙不直接相關，但可能反映出紋狀體多巴胺能功能障礙，在感覺和情感性腦傷害感受途徑之間存在失衡[12]。背外側前額葉皮層與運動皮層等相關聯(lián)，并且從黑質致密部和腹側被蓋區(qū)接收多巴胺投射，它是下行疼痛調節(jié)系統(tǒng)中的關鍵區(qū)域，在期望、獎勵和決策中起著重要作用[13]。眶額皮層與紋狀體和多巴胺能神經(jīng)核緊密相連，并參與期望和獎勵，可將幾種刺激與其主觀情緒和情感價值或在抑制疼痛過程中聯(lián)系起來[14]。本研究結果中PDP組與nPDP組相比，PDP組激活程度強于nPDP組的腦區(qū)包括：右小腦、右海馬旁回、右舌回、右背外側額上回、右眶部額上回，激活程度弱于nPDP組的腦區(qū)包括：雙側顳下回、雙側腦島、左中央溝蓋、左頂上回、左頂下緣角回。提示PD的疼痛與多巴胺能區(qū)域前額葉皮層過度激活有關，島葉、顳葉和小腦等其他非多巴胺能區(qū)域也顯示功能的變化，這可能與疼痛的感覺運動和情緒反應有關，與既往研究一致[15-16]。

諸多研究[17]表明，PD患者對疼痛的敏感性增加，對PD患者采用不同類型的疼痛刺激(電刺激、冷/熱刺激)的研究結果提示其疼痛耐受性下降、痛覺閾值下降，但上述研究均未對PD患者是否伴疼痛進行分組。因此，為進一步探索PD與疼痛的相互作用機制。在本研究中，PD患者運用VAS評分評估軀體疼痛程度，所有受試者運用VAS評分評估試驗期間接受的熱痛刺激強度。試驗性熱痛刺激評分分別為：PDP組(4.77±1.02)分、nPDP組(3.88±0.62)分、NC組(3.11±0.74)分，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。表明PDP組、nPDP組與NC組相比熱痛閾值均降低。這可能與PD中重要的一條抗傷害通路(中腦邊緣系統(tǒng)通路)的多巴胺耗竭所致疼痛調節(jié)系統(tǒng)功能障礙有關，其引起疼痛信號放大，導致中樞敏化[18]，值得進一步研究。

nPDP組與NC組相比，nPDP組激活強度強于對照組的腦區(qū)包括雙側小腦、雙側中央溝蓋、雙側梭狀回、雙側腦島、左頂下緣角回、右顳下回、右海馬旁回、左丘腦、左顳上回、左中央前回、左中央后回、右海馬、左補充運動區(qū)、左顳橫回、左頂上回，未見激活降低的腦區(qū)。提示PD患者即使還未出現(xiàn)疼痛，但其疼痛相關腦網(wǎng)絡已發(fā)生改變，與既往研究基本一致[7]。此外，nPDP組VAS評分明顯高于NC組，提示nPDP疼痛敏感性增加、痛覺閾值下降，亦支持對應痛覺相關腦區(qū)激活增強的結論。

由于研究方法較單一、樣本含量相對較少，VAS評分尚不能客觀、全面的評估患者的軀體疼痛癥狀。在未來的研究中需進一步擴大樣本含量，運用如國王帕金森疼痛量表評分等對PDP進行綜合評估，聯(lián)合定量感覺測定等方法客觀評估痛覺閾值，對PDP細分疼痛亞型，進一步探索PDP不同疼痛類型痛覺相關腦網(wǎng)絡。