楊海祥 朱巍

現(xiàn)報(bào)道包頭市中心醫(yī)院腫瘤科2020年4月收治的1例間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer,NSCLC）的診斷、治療及藥物副反應(yīng)處理，并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者女性，60歲，因“氣短2月，發(fā)現(xiàn)肺占位13天”于2020年4月6日入院?；颊哂?020年2月初無(wú)明顯誘因出現(xiàn)氣短喘息，患者無(wú)發(fā)熱、盜汗，無(wú)胸悶、心悸等不適，患者于2020年3月24日外院胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT），提示右肺上葉實(shí)變影、縱隔淋巴結(jié)腫大、胸腔積液，患者為進(jìn)一步明確右肺上葉實(shí)變影就診于我科，查正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography‐CT,PET‐CT）示（2020年3月31日）：右肺上葉高代謝軟組織影，大小約3.0 cm×2.1 cm×2.9 cm，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standardized uptake value,SUVmax）為16.3，考慮惡性，部分層面與領(lǐng)近縱隔胸膜分界不清，右側(cè)鎖骨區(qū)、縱隔及右肺門多發(fā)高代謝腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，右側(cè)胸膜多發(fā)局限性增厚伴代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移可能?；颊邿o(wú)穿刺禁忌，于2020年4月7日行右肺腫物穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理示：肺腺癌，進(jìn)一步行二代測(cè)序（next‐generation sequencing,NGS）：ALK融合棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4（echinodermmicrotubule‐associated protein‐like 4,EML4）7%，既往史：2009年診為乳腺癌行手術(shù)治療、化療、三苯氧胺內(nèi)分泌治療5年，陳舊性肺結(jié)核。臨床診斷為：右肺上葉惡性腫瘤（cT2N3M1a IVa）（ALK陽(yáng)性）；淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤；胸膜繼發(fā)惡性腫瘤；乳腺癌術(shù)后、化療后、內(nèi)分泌治療后；陳舊性肺結(jié)核。于2020年4月22日開(kāi)始給予阿來(lái)替尼600 mg、每天2次、口服靶向治療，該患者在用藥1周后出現(xiàn)惡心、嘔吐，飲食量?jī)H為用藥前的1/3，平均每天嘔吐1次：2級(jí)惡心、1級(jí)嘔吐，在用藥11 d時(shí)出現(xiàn)乏力，查血常規(guī)：中度貧血：血紅蛋白81 g/L，在治療11 d時(shí)給予胃復(fù)安5 mg三餐前口服止吐，聯(lián)合維生素B6、復(fù)方谷氨酰胺等藥物治療，患者使用1周后，惡心、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)，進(jìn)食量逐漸增加到正常，停用胃復(fù)安等藥物，在治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)椎體外系等相關(guān)不良反應(yīng)，針對(duì)患者貧血給予促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,EPO）10,000 iu、皮下注射、每周3次，同時(shí)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、鐵劑、葉酸、維生素B12及抗凝治療，患者使用2周后，停用EPO治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)血栓形成等不良事件，患者乏力癥狀明顯改善，血紅蛋白逐漸增加至110 g/L?；颊叻謩e于2020年5月18日及2020年7月20日復(fù)查胸部增強(qiáng)CT提示患者右肺上葉前段占位性病變，考慮肺癌（較前明顯縮?。挥曳渭半p側(cè)胸膜、右側(cè)葉間胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移（較前明顯縮?。?。目前該患者繼續(xù)口服阿來(lái)替尼靶向治療中。

圖1 胸部CT掃描圖像：A：2020年4月7日縱隔側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移病灶（A1）及右肺上葉腫瘤病灶（A2）；B：2020年5月18日縱隔側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移病灶較前明顯縮?。˙1）及右肺上葉腫瘤病灶較前明顯縮?。˙2）；C：2020年7月20日縱隔側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移病灶基本消失（C1）及右肺上葉腫瘤病灶進(jìn)一步縮小（C2）。Fig 1 CT images of the chest.A:Mediastinal pleural metastases lesion (A1) and right upper lung tumor (A2)(Apr 7,2020);B:Mediastinal pleural metastases lesion was significantly smaller than that in the former (B1) and right upper lung tumor was significantly smaller than that in the former (B2)(May 18,2020);C:Mediastinal pleural metastases lesion was disappear (C1) and right upper lung tumor was shrinks further (C2)(Jul 20,2020).CT:computed tomography.

2 討論

肺癌是我國(guó)乃至全球發(fā)病率及死亡率均較高的惡性腫瘤，其中NSCLC占80%左右，在NSCLC中，約5%的NSCLC腫瘤中發(fā)現(xiàn)涉及2號(hào)染色體ALK基因位點(diǎn)的染色體重排[1]。ALK是一種跨膜受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，ALK融合基因是在研究間變大細(xì)胞淋巴瘤的基因分析中發(fā)現(xiàn)的，可在多種腫瘤中異常表達(dá)。NSCLC中最常見(jiàn)的ALK重排將EML4基因的5'端與ALK基因的3'端并列，產(chǎn)生了新的融合癌基因EML4-ALK[2]。這種融合癌基因產(chǎn)生的EML4-ALK融合蛋白可引起ALK的胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生二聚化，激活經(jīng)典的ALK下游致癌信號(hào)，導(dǎo)致患者病情進(jìn)展及較差的預(yù)后[3]。下游信號(hào)通路的表達(dá)促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展，其中下游信號(hào)通路包括PI3K/AKT/mTOR通路和RAS/MEK/ERK通路[4,5]。ALK陽(yáng)性NSCLC為獨(dú)特的臨床病理亞型。在新診斷的NSCLC患者中檢測(cè)ALK基因重排是至關(guān)重要的，因?yàn)檫@種癌基因的存在會(huì)影響治療決策。

在一項(xiàng)對(duì)303例被隨機(jī)分為一線阿來(lái)替尼與克唑替尼（ALEX）的患者的全球研究[6]中，接受阿來(lái)替尼的患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了53%（HR=0.47,95%CI:0.34‐0.65），中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）未達(dá)到，而接受克唑替尼的患者平均隨訪時(shí)間約為18個(gè)月。在全球ALEX研究的更新中，經(jīng)過(guò)10個(gè)月的隨訪，阿來(lái)替尼組的平均PFS為35個(gè)月，而克唑替尼組為11個(gè)月（HR=0.43）[7]。總體生存（overall survival,OS）率結(jié)果尚不成熟。

在J‐ALEX中，207例日本ALK陽(yáng)性的NSCLC患者被隨機(jī)分為阿來(lái)替尼組和克唑替尼組[8]。中期分析結(jié)果顯示阿來(lái)替尼組的PFS得到改善（HR=0.34,P<0.000,1）；阿來(lái)替尼組的中位PFS未達(dá)到，而克唑替尼組中位PFS為10.2個(gè)月（HR=0.34,95%CI:0.17‐0.70）。阿來(lái)替尼的耐受性也更好，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是便秘（36%）。接受克唑替尼治療的患者出現(xiàn)惡心（74%）、腹瀉（73%）、視力障礙（55%）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（>30%）等毒性反應(yīng)[9]。

在一項(xiàng)三期臨床研究（ALESIA）[10]中，阿來(lái)替尼與克唑替尼在未經(jīng)治療的晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者中進(jìn)行了比較。共有187例患者按2:1的比例隨機(jī)分配接受阿來(lái)替尼或克唑替尼。中位隨訪時(shí)間為15個(gè)月‐16個(gè)月。與J‐ALEX和ALEX相似，阿來(lái)替尼與進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)（HR=0.22,95%CI:0.13‐0.38），阿來(lái)替尼組的中位PFS未達(dá)到，而克唑替尼組為11.1個(gè)月。根據(jù)PFS的獨(dú)立評(píng)價(jià)，阿來(lái)替尼也優(yōu)于克唑替尼（HR=0.37,95%CI:0.22‐0.61）。在亞組分析中，與未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者相比，阿來(lái)替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的獲益顯著高于克唑替尼（HR=0.11,95%CI:0.05‐0.28）及無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者（HR=0.34,95%CI:0.18‐0.65）。阿來(lái)替尼組嚴(yán)重和3級(jí)‐5級(jí)不良事件發(fā)生率低于克唑替尼。

基于上述臨床試驗(yàn)，目前阿來(lái)替尼用于ALK陽(yáng)性的局晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，包括一線及克唑替尼治療進(jìn)展后的二線治療。

在腫瘤患者治療中藥物治療不良反應(yīng)是不容忽視的，藥物治療不良反應(yīng)的及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及早治療能極大地提高患者生活質(zhì)量，患者治療依從性也會(huì)提高，從而達(dá)到更好的臨床獲益。患者在使用阿來(lái)替尼中出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)及貧血，目前公認(rèn)的腫瘤相關(guān)貧血的主要機(jī)制：Spivak等[11]指出，EPO產(chǎn)生受抑為腫瘤患者癌性貧血的重要原因，認(rèn)為腫瘤可以刺激炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生，炎性細(xì)胞因子可以直接抑制紅系祖細(xì)胞增殖，也可以抑制EPO的產(chǎn)生。其他機(jī)制：目前研究認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞和宿主免疫系統(tǒng)相互作用可致巨噬細(xì)胞活化，使γ‐干擾素（interferon‐γ,IFNγ）、白介素‐1（interleukin‐1,IL‐1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）等炎性細(xì)胞因子表達(dá)和分泌增加，這些因子增加可直接抑制EPO產(chǎn)生。目前治療相關(guān)性貧血危害主要包括：①缺氧更易導(dǎo)致血管生成因子的產(chǎn)生，可能促腫瘤生長(zhǎng)；②對(duì)治療的耐受性降低，推遲治療療程，降低藥物劑量；③因貧血引起缺氧及組織器官功能受損、頭暈、疲勞乏力。該患者首先出現(xiàn)惡心、嘔吐、進(jìn)食量下降，后出現(xiàn)貧血，患者貧血也與其消化道不良反應(yīng)相關(guān)，所以在治療中我們給予止吐、保護(hù)胃黏膜對(duì)癥治療，在貧血方面給予EPO 10,000 iu、皮下注射、每周3次，同時(shí)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、鐵劑、葉酸、維生素B12及抗凝治療，治療后患者惡心嘔吐癥狀緩解，進(jìn)食量增加，患者乏力癥狀緩解，血紅蛋白逐漸升高，目前無(wú)明顯不適主訴。

在不良反應(yīng)管理中，主要包括預(yù)防、個(gè)體化、全程、整體性及多學(xué)科協(xié)作。①預(yù)防：主要是指我們?cè)谟盟幥耙熘褂盟幬锏某Ｒ?jiàn)不良反應(yīng)，提前告知患者，必要時(shí)給予藥物預(yù)防藥物相關(guān)不良反應(yīng)；②個(gè)體化：每位患者可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的種類、嚴(yán)重程度不同，所以我們的治療需根據(jù)患者具體情況來(lái)制定；③全程：不良反應(yīng)的管理是動(dòng)態(tài)的、持續(xù)性的，根據(jù)患者病情隨時(shí)調(diào)整；④整體性：患者可能存在多種不良反應(yīng)，我們要從整體的觀念來(lái)看待問(wèn)題，分清主次，從而使治療有條不紊；⑤多學(xué)科協(xié)作：在藥物不良反應(yīng)中可能出現(xiàn)其他科室相關(guān)疾病，如內(nèi)分泌科（甲狀腺功能異常）、消化科（藥物性肝損害）、心內(nèi)科（心律失常、心功能異常）等，常常需要多學(xué)協(xié)作，共同為患者制定合理、有效的治療方案。