王健

（鞍山市精神衛(wèi)生中心心理三科，遼寧 鞍山 114047）

精神分裂癥是一種慢性的、嚴重的精神障礙，主要表現(xiàn)為個人的感知覺、情感和行為的異常，社會功能退縮、難以進行正常社交，是一種癥狀群的臨床綜合征，且誘發(fā)因素復(fù)雜、多樣，可能與家族遺傳、個性障礙等有關(guān)[1]。對此，一經(jīng)確診后需長期性服用抗精神藥物藥物以控制病情。隨著疾病治療不斷深入，抗精神藥物不斷發(fā)展，治療目標已有新的要求，其在強調(diào)療效的同時，亦要保證安全性，盡可能減少抗精神類藥物對代謝的影響，即提升患者治療依從性，增強社會功能，使其更快回歸社會。以往常規(guī)予以利培酮治療，在持續(xù)治療過程中，患者耐受性往往不佳，不利于后期病情控制。棕櫚酸帕利哌酮注射液是一類長效針劑，每月僅需注射1 次，服藥頻率大為降低，且藥效通過緩慢持續(xù)釋放，療效可持續(xù)保持，且相關(guān)研究認為[2]，棕櫚酸帕利哌酮對機體的脂糖代謝和內(nèi)分泌影響較小，從而能降低患者長期藥物治療引發(fā)的不良反應(yīng)，有效改善患者社會功能改善。不過目前兩種藥物對照研究較少，兩者優(yōu)劣尚有待驗證。基于此，本研究從精神分裂癥患者代謝影響及腦部CT 特征著力分析，旨在探討棕櫚酸帕利哌酮的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取某院2018 年1 月—2019 年7 月收治的76 例精神分裂癥患者（伴緊張癥）為研究對象，納入標準：①符合精神分裂癥《國際疾病分類（第10 版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）診斷標準[3]且經(jīng)本院精神科高資歷（≥5 年）臨床醫(yī)師確認；②年齡20—50 歲；③陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評分≥70 分；④經(jīng)某院醫(yī)學倫理委員會核準執(zhí)行且納入對象均征得同意并簽署知情同意書；排除標準：①伴有嚴重呼吸障礙病癥；②既往藥物濫用史；③藥物治療不耐受；④抑郁癥及物質(zhì)依賴；⑤嚴重神經(jīng)系統(tǒng)及軀體病癥；⑥S-T 段、心律失常等心電圖異常；脫落剔除標準：①中途失訪；②因病情需要，終止研究；③撤回知情同意書自行退出研究患者。將符合上述標準患者，以病程、年齡為區(qū)組因素，采用分層隨機化分組法將患者分為觀察組與對照組，各38 例。對照組男21 例，女17 例；年齡21—49 歲，平均年齡（38.69±3.45）歲；病程7—15 年，平均病程（11.36±2.16）年；觀察組男20 例，女18 例；年齡21—50 歲，平均年齡（38.92±3.53）歲；病程7—16 年，平均病程（11.45±2.21）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

患者治療前7 d 未行其他抗精神藥物治療。對照組予以利培酮（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20052330）治療，口服初始劑量1 mg 利培酮，1 次/d；依患者病情逐步加大用量，1 周內(nèi)劑量調(diào)整區(qū)間[2，4] mg，1 周后至2 周內(nèi)劑量調(diào)整區(qū)間[4，6]mg，最大用量不應(yīng)超過10 mg/d，本組末次口服平均劑量（3.72±0.43）mg。觀察組予以棕櫚酸帕利哌酮（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20120432）治療，于三角肌部位注射初始劑量150 mg 棕櫚酸帕利哌酮注射液，次針于8 d 后進行注射，劑量100 mg，而后每月注射1 次；依據(jù)患者病情狀況進行劑量選擇，劑量范圍75～150 mg，推薦臀肌或三角肌交替注射，本組末次肌肉注射平均劑量（97.46±21.26）mg。兩組治療過程中不使用無抽搐電休克及其他抗精神病藥物，但于必要情況下可輔以小劑量苯二氮 緩解失眠，酌量護肝片治療肝功能異常，適量苯海索片改善錐體外系副反應(yīng)。兩組均持續(xù)治療16 周，治療后隨訪半年。

1.3 觀察指標

比較兩組PANSS 評分、個人和社會功能量表（Personal and Social Performance scale，PSP）評分、脂糖代謝參數(shù)及神經(jīng)內(nèi)分泌參數(shù)、腦CT 影像變化及并發(fā)癥發(fā)生情況。監(jiān)測時點：治療前及治療16 周后。①PANSS 評分：該量表共分為3 個子類，兼具一般精神病理（7 項）、陽性癥狀（16 項）及陰性癥狀（7 項），合計30 項，分值12～112 分，癥狀嚴重程度與分值呈正相關(guān)；②PSP 評分：該量表分值0～100 分，≤30 分視作機能低下，需進行監(jiān)護，＞30 分且≤70 分視為有不同能力缺陷及＞70 分視定有輕微困難，分值愈高表明個人與社會功能愈佳；③脂糖代謝參數(shù)及神經(jīng)內(nèi)分泌參數(shù)：包括總膽固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、餐后2 h 血糖指標（2 hour after meal plasma glucose，2h-PG）、血清皮質(zhì)醇（Corticosteroids，COR）及泌乳素（Polymorphisms of prolactin，PRL）。采用歐姆龍HEA-215 型血糖儀測量2h-PG，并收集患者于空腹血液，行離心處理，選用日本日立公司制造的7600型全自動生化分析儀進行測量ALB、TBiL 及UA，COR、PRL 運用放射免疫分析法加以監(jiān)測，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司；④腦CT 圖像變化：采用SIEMENS 雙排螺旋CT，由同一位高資歷臨床醫(yī)師對所納入受試者予以頭部CT 平掃，掃描軸位，基準為OML，自顱底沿向頂端，電壓設(shè)置130 kV，電流100～200 mA，10 mm 層距、層厚，10～12 層數(shù)，矩陣512×512，于腦窗WW 80 HU×WL 35 HU 下實時記錄，擬對所用CT 機自帶測量工具行數(shù)據(jù)測量，指標包括前額葉萎縮指數(shù)（Pre-frontal atrophy index，PFA1）腦室指數(shù)（Ventricles index，VIX）、側(cè)腦室腦室：腦比率（Ventricle to brain ratio，VBR）、室中央指數(shù)（cella media index，CMI）、前 角 指 數(shù)（Frontal homs index，F(xiàn)HI）；⑤不良癥狀反應(yīng)：參照副反應(yīng)量表（Treatment emergent symptom scale，TESS）主要統(tǒng)計水腫、惡心嘔吐、嗜睡、肝功能異常、失眠、靜坐不能及體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)發(fā)生情況。此外，上述中PANSS、PSP 量表經(jīng)由2 名主治及以上醫(yī)師進行評定，評定結(jié)果顯示一致性良好，Kappa 值0.86～0.90。體質(zhì)量增加標準：參以美國食品藥品管理局（Food and drug administration，F(xiàn)DA）中治療后體質(zhì)量/治療前體質(zhì)量≥107%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對本文數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以（±s）表示，組間行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)行配對t檢驗；計數(shù)資料以（n）和（%）表示，因樣本量＜40，針對理論頻數(shù)＞5，行校正χ2檢驗，理論頻數(shù)≤5，行Fisher 檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組脫落情況分析

研究期間，觀察組脫落2 例，脫落原因：藥物毒副反應(yīng)1 例、自行脫落1 例；對照組脫落6 例，脫落原因：藥物毒副反應(yīng)2 例、自行脫落2 例、失訪2 例。

2.2 兩組PANSS、PSP 評分比較

兩組干預(yù)前PANSS 的一般精神病理、陽性癥狀、陰性癥狀評分及PSP 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；干預(yù)后，觀察組PANSS 的一般精神病理、陽性癥狀、陰性癥狀評分均低于對照組，PSP 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組PANSS、PSP 評分比較[（±s），分]

表1 兩組PANSS、PSP 評分比較[（±s），分]

PANSS 評分PSP 評分一般精神病理 陽性癥狀 陰性癥狀干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后對照組 32 35.82±3.61 20.13±4.12 26.68±2.79 13.52±2.46 23.74±3.13 14.57±1.84 34.82±5.34 52.39±6.04觀察組 36 35.78±3.54 14.72±2.54 26.72±2.81 8.82±1.15 23.69±3.09 9.26±1.34 34.86±5.35 59.63±6.41 t值 0.046 6.597 0.059 10.276 0.066 13.707 0.031 4.776 P值 0.963 0.000 0.953 0.000 0.947 0.000 0.976 0.000組別 例數(shù)

2.3 兩組應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌指標比較

兩組干預(yù)前TC、LDL-C、2h-PG、COR 及PRL 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；干預(yù)后，兩組COR 較干預(yù)前下降，TC、LDL-C、2h-PG 及PRL 較干預(yù)前上升，且觀察組各指標均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌參數(shù)比較（±s）

表2 兩組應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌參數(shù)比較（±s）

注：*與治療前比較，P＜0.05

TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） 2h-PG（mmol/L） COR（μmol/L） PRL（μmol/L）干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后對照組 32 2.37±0.28 4.27±0.41* 1.44±0.35 3.29±0.42* 7.19±0.71 9.07±0.95* 365.45±37.18 179.23±16.83* 48.95±4.19 63.14±4.22*觀察組 36 2.36±0.22 3.51±0.46* 1.46±0.26 2.51±0.53* 7.16±0.68 8.12±0.84* 364.39±37.22 146.78±13.31* 49.26±4.53 52.25±4.93*t值 0.165 7.154 0.269 6.668 0.178 4.377 0.117 8.865 0.292 9.723 P值 0.870 ＜0.01 0.788 ＜0.01 0.859 ＜0.01 0.907 ＜0.01 0.771 ＜0.01組別 例數(shù)

2.4 兩組干預(yù)前、后腦CT 影像變化

兩組干預(yù)前后腦裂增寬、腦溝變深、第三腦室擴大、側(cè)腦室擴大發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），見表3、圖1。

圖1 觀察組主要腦部異常表現(xiàn)

表3 兩組干預(yù)前、后腦CT 影像變化（n）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良癥狀反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良癥狀反應(yīng)比較（n，%）

3 討論

精神分裂癥可由多種病因?qū)е掳l(fā)生，病情較易反復(fù)，而使用長期有效抗精神病藥物為現(xiàn)階段主要策略。目前以典型及非典型抗精神病藥物于臨床廣泛應(yīng)用。而以典型抗精神藥物雖可改善大部分患者陽性癥狀，但應(yīng)用過程中不僅具有較高復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)較多，而隨著利培酮、帕利哌酮、棕櫚酸帕利哌酮等非典型抗精神藥物不斷研發(fā)，研究證實該類抗精神病藥物有利于患者陰/陽性癥狀改善，且引發(fā)的不良反應(yīng)較少，具有確切臨床應(yīng)用價值。

3.1 棕櫚酸帕利哌酮對陰/陽性癥狀的影響

本研究結(jié)果顯示，觀察組干預(yù)后PANSS 的一般精神病理、陽性癥狀、陰性癥狀評分均低于對照組，PSP評分高于對照組（P＜0.05），與Jarema M 等[4]研究結(jié)果一致，提示精神分裂癥治療中運用棕櫚酸帕利哌酮較利培酮療效更為有效，可有效改善患者陽、陰性癥狀，增強個人及社會功能。棕櫚酸帕利哌酮注射液作為一類長效針劑，于機體起作用的是帕利哌酮，研究表明其可通過5-HT2A及D2 受體發(fā)揮阻斷作用，此外，對于腎上腺素α2 及5-HT7親和度高，理論上來說這藥理特性可對情感癥狀改善有良好改善效果[5]。同時，棕櫚酸帕利哌酮經(jīng)注射后在機體迅速起效，可及早達到有效血藥濃度，藥效維持時間長，癥狀改善時間更短[6]。

3.2 棕櫚酸帕利哌酮對應(yīng)激反應(yīng)及內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)及脂質(zhì)代謝的影響

本研究結(jié)果顯示，兩組干預(yù)后COR 較干預(yù)前下降，TC、LDL-C、2h-PG 及PRL 較干預(yù)前上升，且觀察組各指標均低于對照組（P＜0.05）。COR 作為衡量精神功能重要指標，其水平降低可視作精神處于可控狀態(tài)，PRL 作為神經(jīng)內(nèi)分泌因子，與機體內(nèi)分泌代謝有密切關(guān)聯(lián)。而利培酮可對多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生作用，促乳素受體受到抑制，致使促乳素分泌過多，進而導致下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂[7]。而棕櫚酸帕利哌酮無須消化道吸收，以細胞色素P450 酶2D6 及3A4 為主要代謝途徑，對CYP2A6、CYP23D6、CYP3A4 等代謝酶不造成顯著抑制，與徐橋等[8]研究結(jié)論類似，再次證明棕櫚酸帕利哌酮對精神分裂癥患者機體內(nèi)分泌代謝及神經(jīng)功能呈現(xiàn)良好調(diào)節(jié)形勢，具有應(yīng)用有效性。

3.3 棕櫚酸帕利哌酮對神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常的影響

由于精神分裂癥可致使神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常，且經(jīng)相關(guān)研究腦部CT 影像學分析，大腦中透明隔顯示發(fā)育不良，多形成寬度10～15 mm 透明隔腔，且灰質(zhì)體積呈現(xiàn)明顯縮減，多數(shù)具有腦萎縮等嚴重器質(zhì)性異常表現(xiàn)[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組干預(yù)前后腦裂增寬、腦溝變深、第三腦室擴大、側(cè)腦室擴大發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可見而棕櫚酸帕利哌酮通過額葉、頂葉、顳葉、枕葉及中腦-邊緣系統(tǒng)及小腦部分腦區(qū)功能的影響發(fā)揮療效，并不會增加腦部異常風險。

3.4 棕櫚酸帕利哌酮對預(yù)后的影響

本研究結(jié)果顯示，觀察組總不良癥狀反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），說明棕櫚酸帕利哌酮相比于利培酮治療精神分裂癥在改善不良癥狀反應(yīng)上效果甚佳，分析其原因可能為利培酮作為口服藥物，受肝臟首關(guān)效應(yīng)影響，機體局部血漿藥物濃度過高，形成錐體外系不良反應(yīng)情況增多。而棕櫚酸帕利哌酮為長效針劑，其吸收途徑不通過消化道，故臟臟首關(guān)效應(yīng)影響較低，且憑借獨特藥動學特征，于機體生物利用度較高，可實現(xiàn)藥物緩慢及持續(xù)釋放，血藥濃度可維持穩(wěn)定狀態(tài)，在增效同時可降低不良反應(yīng)發(fā)生[10]。此外，有研究表明[11]，以帕利哌酮為活性成分的長效注射制劑棕櫚酸帕利哌酮在維持用藥預(yù)防復(fù)發(fā)中亦可取得不錯效用。Schreiner A 等[12]研究中通過對764 例精神分裂癥患者予以棕櫚酸帕利哌酮及口服精神分裂癥藥物隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，棕櫚酸帕利哌酮復(fù)發(fā)情況優(yōu)于口服精神分裂癥藥物。上述研究均確鑿證實棕櫚酸帕利哌酮有助于精神分裂癥患者復(fù)發(fā)情況改善。

綜上所述，精神分裂癥患者運用棕櫚酸帕利哌酮治療后陽、陰性癥狀改善，個人及社會功能加強，脂糖代謝及神經(jīng)內(nèi)分泌緩解，不良反應(yīng)事件降低，具有較高應(yīng)用價值。