秦保東，劉 俊，何 夕，柳 珂，吳 穎，焦曉棟，臧遠(yuǎn)勝

(上海長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科，上海 200072)

骨轉(zhuǎn)移是晚期惡性腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位之一，尤其是肺癌、乳腺癌、前列腺癌等瘤種發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高，實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移通常是多發(fā)轉(zhuǎn)移，且多數(shù)骨轉(zhuǎn)移部位發(fā)生在中軸骨，如脊柱、骨盆，顯著降低了患者生活質(zhì)量、縮短患者生存時(shí)間[1-2]。惡性骨轉(zhuǎn)移的治療策略主要包括全身抗腫瘤治療與局部治療，局部治療包括手術(shù)、放療、核素治療、骨水泥介入以及雙膦酸鹽類藥物治療等，其中雙膦酸鹽類藥物是當(dāng)前內(nèi)科針對(duì)骨轉(zhuǎn)移最常用的治療方案，該類藥物可以逆轉(zhuǎn)骨溶解病變的進(jìn)展、緩解骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛，降低骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的高鈣血癥等。因卡膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸均是第3代雙膦酸鹽類藥物，兩者在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中是否存在差異，當(dāng)前還不是十分清楚，本研究通過(guò)回顧分析單中心接受因卡膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療的58例患者的臨床資料，對(duì)比評(píng)價(jià)兩者在緩解骨轉(zhuǎn)移臨床癥狀以及不良反應(yīng)間差異。

1 資料與方法

1.1 病例選擇回顧分析2016年1月至2019年12月就診于上海長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科且經(jīng)病理組織或細(xì)胞學(xué)檢查確診伴有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者需經(jīng)PET-CT、骨掃描、CT、MRI等影像學(xué)評(píng)估確診為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移且轉(zhuǎn)移病灶為溶骨性改變；腎功能包括肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過(guò)率均正常；年齡18～75歲；接受因卡膦酸二鈉或唑來(lái)膦酸治療。

1.2 分組按抗骨轉(zhuǎn)移治療方案不同分為2組：一組接受因卡膦酸二鈉治療，具體劑量為因卡膦酸二鈉5 mg(≥65歲)或10 mg(<65歲)靜滴,每3～4周1次；另一組接受唑來(lái)膦酸治療，具體劑量為唑來(lái)膦酸4 mg靜滴,每3～4周1次。

1.3 骨轉(zhuǎn)移療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按WHO癌痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估骨轉(zhuǎn)移疼痛級(jí)別。0級(jí)：無(wú)痛 (VAS視覺(jué)模擬評(píng)分法0分)，Ⅰ級(jí)：輕度疼痛，可以忍受，不影響正常生活與睡眠 (視覺(jué)模擬評(píng)分法1～3分);Ⅱ級(jí)：中度疼痛，已影響正常生活與睡眠，需要止痛藥物治療(視覺(jué)模擬評(píng)分法4～6分);Ⅲ級(jí)：重度疼痛(視覺(jué)模擬評(píng)分法7～10分)，嚴(yán)重影響生活與睡眠，需要使用強(qiáng)效止痛藥物治療。骨轉(zhuǎn)移疼痛治療療效評(píng)估：顯效：疼痛程度減輕2級(jí)或以上；有效：疼痛程度減輕1級(jí)；無(wú)效：疼痛程度疾病程度不變或加重。治療有效率為顯效與有效患者的比例?；顒?dòng)能力分級(jí)：0級(jí)：活動(dòng)自如：Ⅰ級(jí)：活動(dòng)輕度受限;Ⅱ級(jí)：活動(dòng)明顯受限;Ⅲ級(jí)：活動(dòng)完全受限?；顒?dòng)能力改善療效評(píng)定為:顯效：活動(dòng)能力改善2級(jí)或以上;有效：活動(dòng)能力改善1級(jí);無(wú)效：活動(dòng)能力未改善或減弱。因卡膦酸二鈉或唑來(lái)膦酸治療治療不良反應(yīng)主要評(píng)估治療后發(fā)熱、肌痛、惡心嘔吐、乏力、納差等發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 23.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示,比較用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征本研究共納入58例惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，其中肺癌36例、乳腺癌13例、腎透明細(xì)胞癌3例、前列腺癌2列、胃癌3例、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例。其中32例接受因卡膦酸二鈉治療，26例接受唑來(lái)膦酸治療。

2.2 治療骨轉(zhuǎn)移療效在骨痛緩解方面，因卡膦酸二鈉治療組顯效8例，有效14例，無(wú)效10例，總有效率為68.8%；唑來(lái)膦酸治療組顯效6例，有效11例，無(wú)效9例，總有效率為65.4%。在活動(dòng)能力改善方面，因卡膦酸二鈉治療組顯效3例，有效13例，無(wú)效16例，總有效率為50.0%；唑來(lái)膦酸治療組顯效2例，有效10例，無(wú)效14例，總有效率為46.1%。2組比較差異，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.080，P=0.961；χ2=0.105，P=0.949)。見(jiàn)表1。

表1 因卡膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移的療效對(duì)比

2.3 治療相關(guān)不良反應(yīng)所有58例患者經(jīng)因卡膦酸二鈉或唑來(lái)膦酸治療后血常規(guī)、肝腎功能以及血清鈣、磷水平較治療前均無(wú)明顯變化。因卡膦酸二鈉或唑來(lái)膦酸治療后不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)熱(3/32和8/26；χ2=2.880，P=0.089)、乏力(8/32和8/26；χ2=0.135，P=0.713)、肌痛(4/32和9/26；χ2=2.530，P=0.111)、納差(3/32和6/26；χ2=1.489，P=0.222)，無(wú)惡心嘔吐發(fā)生，多數(shù)患者上述不良反應(yīng)出現(xiàn)在治療后2～3 d，對(duì)癥處理后均可完全緩解。

3 討論

骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多步驟的過(guò)程，早期少量腫瘤細(xì)胞被釋放并逃避免疫系統(tǒng)，脫離原發(fā)病灶進(jìn)入血液，隨后腫瘤細(xì)胞開始浸潤(rùn)骨髓微環(huán)境，一部分細(xì)胞開始適應(yīng)局部環(huán)境并生長(zhǎng)，而另一部分腫瘤細(xì)胞在與骨髓環(huán)境的相互作用下可能會(huì)進(jìn)入休眠狀態(tài)。休眠細(xì)胞可能在任何時(shí)候被重新激活，開始分裂，并促進(jìn)微轉(zhuǎn)移的形成。惡性腫瘤細(xì)胞到達(dá)骨髓腔內(nèi)能夠產(chǎn)生黏附分子，結(jié)合至骨小梁與骨基質(zhì)中，同時(shí)轉(zhuǎn)移后的腫瘤細(xì)胞能夠進(jìn)一步增殖并通過(guò)產(chǎn)生骨吸收因子活化破骨細(xì)胞，導(dǎo)致溶骨性骨轉(zhuǎn)移[3]。破骨細(xì)胞是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中最重要的作用細(xì)胞，而 RANKL-RANK-OPG調(diào)節(jié)軸是調(diào)控破骨細(xì)胞活化的主要機(jī)制。針對(duì)這一信號(hào)通路的抗RANK抗體地諾單抗也被批準(zhǔn)用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中，地諾單抗是首個(gè)獲批的特異性靶向 RANK 配體的單克隆抗體，其可特異性靶向作用于RANKL,抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度[4-5]。

除了地諾單抗外，雙膦酸鹽類藥物也是當(dāng)前臨床上針對(duì)骨轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的治療藥物。雙膦酸鹽類藥主要通過(guò)抑制骨礦化或骨吸收機(jī)制，抑制破骨細(xì)胞活化，從而減輕惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致骨質(zhì)破壞，緩解骨轉(zhuǎn)移臨床癥狀[6]。因卡膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸均作為最新一代雙膦酸鹽類藥物，既往研究[7]證實(shí)兩者均能夠有效地改善惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床癥狀。Corey等[8]發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸能夠在體外顯著抑制前列腺癌細(xì)胞增殖導(dǎo)致G1細(xì)胞周期阻滯，同時(shí)可抑制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中破骨細(xì)胞活性以及溶骨現(xiàn)象。臨床研究結(jié)果顯示唑來(lái)膦酸能夠顯著減少前列腺癌患者骨相關(guān)事件發(fā)生，延長(zhǎng)前列腺癌患者無(wú)骨相關(guān)事件生存時(shí)間[9]。因卡膦酸二鈉是新一代雙膦酸鹽類藥物，體外試驗(yàn)顯示其抗骨吸收能力是氯屈膦酸的1 000倍，帕米膦酸的100倍[10]。體外細(xì)胞機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)因卡膦酸二鈉可通過(guò)多個(gè)生物學(xué)機(jī)制參與抑制骨破壞及骨溶解，如因卡膦酸二鈉可與骨基質(zhì)結(jié)合直接抑制骨溶解吸收，或通過(guò)改變破骨細(xì)胞形態(tài)阻止破骨細(xì)胞前體細(xì)胞黏附于骨細(xì)胞，同樣因卡膦酸二鈉還可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡、抑制破骨細(xì)胞分化與增殖[11]。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)因卡膦酸二鈉能夠降低破骨細(xì)胞數(shù)量改善骨吸收[12]。氨肽酶N是前列腺癌惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中的重要分子之一，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示因卡膦酸二鈉能夠顯著下調(diào)氨肽酶N mRNA及蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而參與抑制前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[13]。

既往開展了多項(xiàng)研究評(píng)估因卡膦酸二鈉治療骨轉(zhuǎn)移的療效與不良反應(yīng)。王琳等[14]評(píng)估了因卡膦酸二鈉與帕米膦酸在緩解骨轉(zhuǎn)移臨床癥狀方面的差異，結(jié)果證實(shí)因卡膦酸二鈉與帕米膦酸均可有效緩解骨轉(zhuǎn)移所致骨疼，其中因卡膦酸二鈉治療有效率可達(dá)52.2%，但與帕米膦酸組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。馮宇[10]開展的研究同樣進(jìn)一步證實(shí)因卡膦酸二鈉在改善骨痛、提高活動(dòng)能力等方面與帕米膦酸二鈉相似，但接受因卡膦酸二鈉治療患者的不良反應(yīng)發(fā)生率有降低趨勢(shì)。我們的研究回顧了單中心使用因卡膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移的患者，與既往研究結(jié)果相一致，因卡膦酸二鈉治療骨轉(zhuǎn)移療效與唑來(lái)膦酸相似，但因卡磷酸二鈉臨床不良反應(yīng)更低。如本研究所示，因卡膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、肌痛、乏力等，這些不良反應(yīng)往往較輕，多數(shù)在用藥后2～3 d出現(xiàn)，且能自行緩解或經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。但唑來(lái)膦酸除了導(dǎo)致上述不良反應(yīng)外，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括腎衰竭與下頜骨壞死，臨床上使用唑來(lái)膦酸的劑量需參考患者肌酐清除率進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，同時(shí)下頜骨壞死也是唑來(lái)膦酸長(zhǎng)期使用的最嚴(yán)重不良反應(yīng)[15]。與唑來(lái)膦酸相比，因卡膦酸二鈉治療骨轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢(shì)在于不良反應(yīng)較輕，且在腎功能不全的患者中也可以使用。

總之，本研究評(píng)估了因卡膦酸二鈉與唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移療效與不良反應(yīng)，結(jié)果顯示兩者在骨痛緩解、活動(dòng)能力改善方面無(wú)明顯差異，但因卡膦酸二鈉治療的不良反應(yīng)較唑來(lái)膦酸有減輕趨趨。