孫紅麗,栗亞芳,趙子昳

(漯河市中醫(yī)院婦產科，河南 漯河 462099)

卵巢癌屬于女性生殖器官常見腫瘤，其發(fā)病率僅次于宮頸癌和宮體癌，而致死率居婦科腫瘤首位；據(jù)統(tǒng)計，卵巢癌患者5 a以上存活率僅有約40%，嚴重威脅女性身體健康與生命安全[1-2]。因此，積極進行早期診斷和治療對改善卵巢癌患者的預后具有十分重要的價值。近年來，隨著臨床分子生物學技術的發(fā)展與進步，腫瘤標志物以及異常表達的細胞因子檢測在不同疾病篩查、病情監(jiān)測、藥物療效和疾病預防等各個方面均有重要參考價值，且具有簡單快速、費用低等特點，已在臨床腫瘤普查、診斷及預后評估中獲得廣泛應用[2-4]。卵巢癌發(fā)病主要與上皮細胞異常病變相關。糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)是普遍存在于上皮細胞表面的腫瘤標志物，在腫瘤細胞的細胞核DNA發(fā)生異常分裂時，可被釋放入血[5-6]。骨橋蛋白(osteopontin，OPN)是一種分泌型鈣結合磷酸化糖蛋白，在多種腫瘤組織中表達量增加，并參與細胞黏附、血管形成、腫瘤轉移等多過程[7]。D-二聚體(D-dimer，D-D)是纖維蛋白原降解后的特異性產物，腫瘤組織自身可分泌促凝物質，使機體處于高凝狀態(tài)，引發(fā)血栓，導致凝血和纖溶系統(tǒng)被激活，從而促進腫瘤侵襲轉移[8]。然而，目前尚無血清CA125、OPN及D-D聯(lián)合診斷卵巢癌的相關研究，本研究旨在探討上述三者在卵巢癌患者血清中的表達情況及其聯(lián)合檢測診斷卵巢癌的價值，以期為臨床早期診斷卵巢癌提供新的策略，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年2月至2021年2月漯河市醫(yī)院收治的病理學確診的卵巢癌患者(惡性組，n=40)、卵巢良性腫瘤患者(良性組，n=40)及同期健康體檢者(對照組，n=40)為研究對象，根據(jù)國際婦產科聯(lián)盟分期標準將惡性組再分為Ⅰ～Ⅱ期亞組(n=22)與Ⅲ～Ⅳ期亞組(n=18)。惡性組：年齡28～70歲(48.85±11.45)歲，體質量指數(shù)(body mass index，BMI)18～25(21.73±2.18) kg/m2，其中漿液性囊腺癌22例、黏液性囊腺癌14例、卵巢子宮內膜樣癌4例，Ⅰ期12例、Ⅱ期10例、Ⅲ期11例、Ⅳ期7例；良性組：年齡22～68歲(46.35±10.76)歲，BMI 19～25(21.82±2.37) kg/m2，其中良性畸胎瘤10例、漿液性囊腺瘤18例、黏液性囊腺瘤12例；對照組：年齡25～65歲(47.52±12.34)歲，BMI 18～24(21.66±2.26) kg/m2。各組年齡、BMI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準通過，所有參與者知情同意已簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準納入標準：惡性組和良性組所有患者經胸部影像學檢查及組織病理活檢確診為卵巢癌或卵巢良性腫瘤；血清樣本采集前1個月內未接受放療、化療及手術治療；臨床資料完整。排除標準：未獲得確切病理檢查結果者；合并其他部位惡性腫瘤者；合并嚴重心血管疾病者；凝血功能異常者；存在免疫缺陷疾病或嚴重全身性感染者。

1.3 檢測方法抽取各組研究對象外周靜脈血6 mL，3 000 r/min離心15 min后取上清液，保存至-20 ℃冰箱待測。采用電化學發(fā)光法檢測血清CA125水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清OPN水平，采用免疫比濁法檢測血清D-D水平。CA125試劑盒購自上海紀寧生物科技有限公司，OPN、D-D檢測試劑盒購自上海蔚通實業(yè)有限公司。所有操作嚴格按照試劑說明書進行。

1.4 卵巢癌分級標準卵巢癌臨床分期：Ⅰ期：腫瘤局限于卵巢。Ⅱ期：病變累及一側或雙側卵巢，伴盆腔轉移。Ⅲ期：腫瘤侵及一側或雙側卵巢，伴盆腔以外腹膜種植或腹膜后或腹股溝淋巴結轉移；肝臟表面轉移。Ⅳ期：腫瘤侵及一側或雙側卵巢并有遠處轉移，胸水存在時需找到惡性細胞；肝轉移需累及肝實質。

2 結果

2.1 3組血清CA125、OPN、D-D水平比較惡性組血清CA125、OPN、D-D水平明顯高于良性組與對照組(P<0.05)，良性組血清CA125水平明顯高于對照組(P<0.05)，良性組與對照組血清OPN、D-D水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組血清CA125、OPN、D-D水平比較

2.2 不同臨床分期卵巢癌患者血清CA125、OPN、D-D水平比較Ⅲ～Ⅳ期亞組患者血清CA125、OPN、D-D水平均明顯高于Ⅰ～Ⅱ期亞組(t=2.652，P=0.013；t=2.215，P=0.033；t=3.758，P=0.001)。見表2。

表2 不同臨床分期卵巢癌患者血清CA125、OPN、D-D水平比較

2.3 血清CA125、OPN、D-D單獨及聯(lián)合診斷卵巢癌的效能CA125、OPN、D-D聯(lián)合診斷卵巢癌的AUC(0.990)明顯高于單獨檢測單獨(0.893、0.841、0.874)。見表3。

表3 血清CA125、OPN、D-D單獨及聯(lián)合診斷卵巢癌的效能

3 討論

卵巢深處盆腔，且卵巢組織解剖及內分泌功能較復雜，故卵巢癌發(fā)病隱匿，不易檢出；而當患者出現(xiàn)腹脹、腹痛、腹部包塊并就診時多數(shù)已發(fā)展至中晚期，腫瘤發(fā)生腹腔內轉移，導致錯過手術根治性切除時機[9]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對提高卵巢癌療效、降低死亡率具有重要意義。近年來，隨著高敏感性的血清腫瘤標志物不斷涌現(xiàn)，在腫瘤早期診斷中應用廣泛，但目前尚無一種腫瘤標志物能夠對卵巢癌進行單獨確診。研究[10]提示，多種腫瘤標志物組合診斷具有互補作用，為早期診斷卵巢癌提供了新思路。

CA125是一種廣譜腫瘤標志物，主要由子宮、宮頸、輸卵管以及胸腔、腹腔的內壁表面產生，一般可將其作為漿液性癌的首選腫瘤標志物，其血清水平顯著升高往往提示患者預后不良[11]。有關研究[12]表明，發(fā)生組織癌變時，RAS信號通路處于持續(xù)激活狀態(tài)，并且參與腫瘤細胞生長、分化與轉移等過程，同時該通路能夠作用于OPN啟動子，促進血液及組織中的OPN表達，而OPN作為細胞外基質粘附蛋白，具有促進腫瘤的瘤生長、侵襲和血管生成的作用。陳海倫等[13]研究發(fā)現(xiàn)，結腸癌、乳腺癌等進展情況能在一定程度上通過OPN水平反映出來。另外，越來越多臨床研究[14-16]表明，凝血系統(tǒng)的活化和腫瘤發(fā)生、發(fā)展間存在密切聯(lián)系，腫瘤細胞較正常細胞更具纖維蛋白溶解活性，由此可影響機體凝血系統(tǒng)，導致血液呈異常高凝狀態(tài)，形成血栓，而凝血異常亦可促進惡性腫瘤細胞遷移及侵襲，兩者互為彼此的危險因素。D-D作為交聯(lián)纖維蛋白發(fā)生降解后的產物，其水平特異性升高提示纖溶酶活性增強和凝血酶生成增多，機體細胞組織發(fā)生癌變的可能性升高[17]。

本研究結果顯示，惡性組患者血清CA125、OPN及D-D水平均明顯高于良性組和對照組，Ⅲ～Ⅵ期血清CA125、OPN、D-D水平均顯著高于Ⅰ～Ⅱ期亞組；良性組血清CA125水平明顯高于對照組，良性組與對照組血清OPN、D-D水平比較差異無統(tǒng)計學意義，與以往研究[11-14]結果相符，證實血清CA125、OPN及D-D在卵巢癌患者體內呈高表達，且表達與其病情嚴重程度密切相關，惡性腫瘤的發(fā)生、進展能直接或間接引起以上腫瘤標志物水平變化，水平變化也能夠在一定程度上指導卵巢癌病情的評估。原因分析如下：卵巢上皮癌變后，上皮細胞數(shù)量急劇增多，腫瘤細胞膜表面糖蛋白分子被激活，CA125生成量相應增加[18]。卵巢癌生發(fā)上皮細胞異常病變過程中，腫瘤細胞轉錄活性提升，使得腫瘤細胞囊泡不斷運輸和釋放腫瘤糖蛋白，導致大量OPN被釋放入血，其在體內水平升高[19]。此外，隨著卵巢癌患者病情發(fā)展呈加重趨勢，腫瘤細胞分泌促凝物質導致機體凝血和纖溶功能障礙，血清D-D水平隨之增加[20]。而為進一步探究CA125、OPN、D-D對卵巢癌的診斷價值，本研究采用ROC曲線進行分析，結果顯示，血清CA125、OPN、D-D聯(lián)合診斷卵巢癌的AUC值為0.990，明顯高于各指標單獨檢測的AUC值，提示血清CA125、OPN、D-D聯(lián)合檢測具有較高的診斷價值，可為卵巢癌的早期篩查提供依據(jù)。

綜上所述，血清CA125、OPN、D-D均在卵巢癌患者體內呈高表達，且表達水平與卵巢癌臨床分期密切相關，三者聯(lián)合檢測診斷卵巢癌具有較高的臨床應用價值。