肖戰(zhàn)說，王新賢，陳亞光，黃珊珊，黃淑霞，殷海波

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

骨關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)疼痛為主要癥狀的退行性疾病，由多種因素引起關(guān)節(jié)軟骨纖維化、皸裂、脫失而致病［1］，好發(fā)于中老年女性。病變部位常累及膝、髖、踝、手、脊柱等關(guān)節(jié)，不同部位的發(fā)病率不同，以膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎最為常見，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢［2-3］。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物治療骨關(guān)節(jié)炎主要以鎮(zhèn)痛、抗感染、改善關(guān)節(jié)功能為主。中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎通過舒筋通絡(luò)、活血化瘀、通絡(luò)止痛，以減輕炎癥、改善血運、松解粘連、滑利關(guān)節(jié)、延緩病情發(fā)展，且不良反應(yīng)?。?-5］。

Citespace是由陳超美教授研發(fā)的一款用于分析計量文獻(xiàn)信息的可視化軟件，通過繪制科學(xué)知識圖譜，以顯示科學(xué)知識發(fā)展進(jìn)程與結(jié)構(gòu)，客觀地了解某學(xué)科中的重點文獻(xiàn)，并能預(yù)測未來研究的熱點方向［6］。本研究使用Citespace 5.5軟件對中國知網(wǎng)（China national knowledge internet，CNKI）相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行知識圖譜可視化分析，旨在回顧中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎的歷史研究及發(fā)展過程，挖掘分析研究熱點及前沿，為未來研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源計算機(jī)檢索CNKI數(shù)據(jù)庫，檢索條件：主題詞為“骨關(guān)節(jié)炎”“骨關(guān)節(jié)病”“骨性關(guān)節(jié)炎”“骨性關(guān)節(jié)病”；學(xué)科領(lǐng)域設(shè)置為“中醫(yī)學(xué)”“中藥學(xué)”“中西醫(yī)結(jié)合學(xué)”；來源期刊限定為“核心期刊”，檢索截止時間為2020年12月31日，文獻(xiàn)發(fā)表時間跨度為1984—2020年。

1.2 數(shù)據(jù)處理本研究采用Citespace 5.5版本，繪制相應(yīng)知識圖譜。對數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化及去重處理，最終納入有效文獻(xiàn)共計2 368篇。對相似關(guān)鍵詞如進(jìn)行合并，如“骨關(guān)節(jié)病”“骨性關(guān)節(jié)炎”等均合并為“骨關(guān)節(jié)炎”。刪除無意義關(guān)鍵詞，如“療效”“干預(yù)”等詞。對機(jī)構(gòu)進(jìn)行整合或合并，如同時存在“湖北中醫(yī)學(xué)院”與“湖北中醫(yī)藥大學(xué)”，將“湖北中醫(yī)學(xué)院”整合為“湖北中醫(yī)藥大學(xué)”，“福建中醫(yī)藥大學(xué)骨傷學(xué)院”并入“福建中醫(yī)藥大學(xué)”，附屬醫(yī)院不并入。

1.3 參數(shù)設(shè)置時間設(shè)置為1984—2020年，時間切片設(shè)置為2年，對是作者、機(jī)構(gòu)、關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，篩選參數(shù)TopN水平設(shè)置為50，關(guān)鍵詞選擇Pathfinder和Prunning sliced networks進(jìn)行圖譜修剪，作者與機(jī)構(gòu)不進(jìn)行修剪。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)年度分布趨勢根據(jù)發(fā)文的數(shù)量變化，中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)病的研究大致可分為4個階段，穩(wěn)定起步階段（2000年以前）、快速增長階段（2000—2014年）、回落階段（2014—2019年）、可能再增長階段（2019至今）。1984—2000年文獻(xiàn)量緩慢增長，2000—2014年我國中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎年度發(fā)文量迅速增長，可能有了新的研究熱點或突破口。在2014—2019年文獻(xiàn)量有一定回落，但在2020年文獻(xiàn)量再次增加。從該圖譜預(yù)測中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎仍有很強的發(fā)展空間。見圖1。

圖1 1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎CNKI文獻(xiàn)量年份分布圖

2.2 作者合作分析作者合作圖是根據(jù)作者發(fā)文量和相互合作關(guān)系繪制而成，節(jié)點越大說明該作者越活躍，顏色為時間年輪，顏色由白到紅代表時間由1984—2020年，紅色說明近年發(fā)文越活躍，連線代表合作關(guān)系。圖譜節(jié)點為1 623個、連線數(shù)為2 732條、密度為0.002 1，高頻作者合作圖譜見圖2。發(fā)文量在3～4篇的作者共有159名，5～9篇的作者有65名，10篇以上的有16名。發(fā)文量排名前8的作者有：劉獻(xiàn)祥（29篇），李西海（24篇），李榮亨（20篇），吳耀持（14篇），王擁軍（13篇），吳明霞（13篇），吳廣文（11篇），唐勇（11篇）。其中，發(fā)文量排名前20位的作者詳見表1。

表1 1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎CNKI文獻(xiàn)作者頻數(shù)表 篇

對出現(xiàn)頻次＞8篇的作者進(jìn)行合作網(wǎng)絡(luò)分析，可繪得圖譜如圖2。該圖譜由多個子網(wǎng)絡(luò)組成，結(jié)果顯示內(nèi)部合作較為緊密的作者合作群共有10個。王擁軍、施杞，李西海、劉獻(xiàn)祥團(tuán)隊多年來均有相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表，安方玉、顏春魯團(tuán)隊近年來加入到中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)病的相關(guān)研究中。除劉獻(xiàn)祥、李西海與王擁軍、施杞團(tuán)隊內(nèi)部合作人員較多，其他團(tuán)隊多為2～4名成員，沒有形成較大的研究團(tuán)隊和合作網(wǎng)絡(luò)。

圖2 1984－2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎CNKI文獻(xiàn)高頻作者（頻數(shù)≥8篇）合作圖

2.3 機(jī)構(gòu)合作分析分析得出圖譜節(jié)點數(shù)為830個、連線數(shù)為362條、密度為0.001 1，高頻機(jī)構(gòu)合作圖譜見圖3。機(jī)構(gòu)合作主要集中在各地中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院，頻次前5名的機(jī)構(gòu)依次為福建中醫(yī)藥大學(xué)（42篇）、廣州中醫(yī)藥大學(xué)（33篇）、北京中醫(yī)藥大學(xué)（31篇）、湖北中醫(yī)藥大學(xué)（31篇）、南京中醫(yī)藥大學(xué)（29篇）。從研究機(jī)構(gòu)來看以高校為主。北京中醫(yī)藥大學(xué)、福建中醫(yī)藥大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)與其他機(jī)構(gòu)合作較多。而其他機(jī)構(gòu)大多僅同其附屬醫(yī)院合作密切。見表2。

圖3 1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎CNKI文獻(xiàn)高頻機(jī)構(gòu)（頻數(shù)≥10篇）合作圖

表2 1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎CNKI文獻(xiàn)作者機(jī)構(gòu)頻數(shù)表 篇

2.4 關(guān)鍵詞分析

2.4.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn) 關(guān)鍵詞能反映出文獻(xiàn)的核心內(nèi)容，關(guān)鍵詞共現(xiàn)可直觀展現(xiàn)關(guān)鍵詞的關(guān)注度與關(guān)聯(lián)度，可用來揭示和確定某一領(lǐng)域的重點研究方向及熱點問題。

圖4 1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎CNKI文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜網(wǎng)絡(luò)共有節(jié)點556個、連線1 158條、密度為0.007 5。其中頻次與中心性排名前20位的關(guān)鍵詞見表3、表4。由文獻(xiàn)分析可見，在中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域，除了中藥之外，針灸療法以及其他中醫(yī)外治法也占了較大的比例。常用非藥物外治法包括針灸療法、推拿療法、針刺療法、溫針灸、電針、小針刀等。中藥外治法常用：中藥熏蒸、中藥外敷等；常用方劑包括獨活寄生湯、補腎活血方；研究方式有：臨床研究、實驗研究；實驗研究對象多在關(guān)節(jié)軟骨、軟骨細(xì)胞；作用機(jī)制研究多集中在細(xì)胞凋亡。

表3 1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎前20位關(guān)鍵詞頻數(shù)比較

表4 1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎前20位關(guān)鍵詞中心性分析

2.4.2 關(guān)鍵詞聚類 關(guān)鍵詞聚類及時間軸可反映某領(lǐng)域的演化進(jìn)程、歷史發(fā)展規(guī)律，并可進(jìn)一步探索問題所在。對關(guān)鍵詞聚類后共得到11個類別，模塊聚類值Q為0.694 2（＞0.3），聚類平均輪廓值S為0.709 1（＞0.5），說明此次聚類結(jié)構(gòu)顯著，聚類合理。聚類圖譜詳見圖5，關(guān)鍵詞聚類時間軸圖譜見圖6，對聚類明細(xì)表中的關(guān)鍵詞進(jìn)行歸納，各研究主題總結(jié)見表5。

表5 1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎CNKI文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類表

由圖5可知，形成的關(guān)鍵詞聚類圖譜有多處部分聚類重疊，提示相關(guān)聚類間緊密聯(lián)系，即中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎的研究雖然有差異，但主題相對集中。

圖5 1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎CNKI文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類圖譜

為了解不同時間段中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域的發(fā)展變化情況，繪制研究前沿的時間線知識圖譜，即顯示高頻主題詞組成的聚類隨著時間的變化而出現(xiàn)頻率變化的分布情況，見圖6，圖中每個聚類所對應(yīng)的橫向長線代表了該聚類在時間軸上出現(xiàn)的分布情況。

圖6 1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎CNKI文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類時間軸

11個聚類可以分為5類：機(jī)制研究（＃0凋亡、＃6信號通路），臨床研究（＃1療效分析；＃2隨機(jī)對照試驗；＃9關(guān)節(jié)間隙），方藥［＃3祛風(fēng)濕劑／治療應(yīng)用、＃7復(fù)方（中藥）／治療應(yīng)用、＃10右歸丸］，疾病（＃4膝關(guān)節(jié)、＃5風(fēng)濕類疾?。?，治療方法（＃8手法治療）等。＃0凋亡與＃6信號通路均是研究中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究，＃0可見與凋亡相關(guān)的常見內(nèi)容涉及白細(xì)胞介素-1β、超氧化物歧化酶、轉(zhuǎn)化生長因子β、腫瘤壞死因子-α，證型常為肝腎虧虛證；＃6信號通路主要研究方法有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接、蛋白互做分析、轉(zhuǎn)錄組測序；常見內(nèi)容有：地黃梓醇、木瓜蛋白酶、細(xì)胞外基質(zhì)、鹽酸氨基葡萄糖等穴位多采用犢鼻穴；中藥集中在牛膝；動物實驗常選擇大鼠進(jìn)行研究。＃1療效分析、＃2隨機(jī)對照試驗與＃9關(guān)節(jié)間隙三者均與中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎臨床研究相關(guān)，并且與＃3祛風(fēng)濕劑、治療應(yīng)用、＃7復(fù)方（中藥）、治療應(yīng)用、＃10右歸丸密切相關(guān)，說明中藥復(fù)方即中成藥治療本病的相關(guān)臨床研究引起了許多學(xué)者的高度關(guān)注。＃4膝關(guān)節(jié)表明骨關(guān)節(jié)炎最常見的病變部位為膝關(guān)節(jié)。＃5風(fēng)濕類疾病反應(yīng)的與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疾病有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕寒性關(guān)節(jié)痛、膝痹、骨痹等。＃8手法治療強調(diào)了除藥物療法外，推拿、熨法、中藥外洗、針刀等外治方法也是治療本病的重要方法，而手法作用的機(jī)制可能與改善骨內(nèi)壓有關(guān)。

2.4.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 突現(xiàn)詞分析可以篩選某個時間段頻數(shù)突然增加的關(guān)鍵詞，表明相關(guān)領(lǐng)域的新趨勢或者轉(zhuǎn)折點，用以指導(dǎo)未來研究方向。

中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎文獻(xiàn)突現(xiàn)關(guān)鍵詞圖譜，見圖7。從圖7可知，在治法研究方面，補腎法的研究持續(xù)時間最長，從1992—2009年。所有治療中外治方法占比較多，如中藥外敷、小針刀、溫針灸、電針等。II型膠原、灸法、疼痛、細(xì)胞凋亡、信號通路是持續(xù)到目前熱門的研究方向。

圖7 1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎CNKI文獻(xiàn)突現(xiàn)關(guān)鍵詞圖譜

3 討論

從1984—2020年接近40年的時間中，中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文獻(xiàn)整體呈上升趨勢。就地域而言，福建、廣州、北京等地區(qū)研究機(jī)構(gòu)的科研影響力大，屬于研究中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎的核心力量，這可能與該地區(qū)經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)，有更好的研究資源相關(guān)。研究團(tuán)隊中，以福建中醫(yī)藥大學(xué)劉獻(xiàn)祥-李西海團(tuán)隊、上海中醫(yī)藥大學(xué)施杞團(tuán)隊、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李榮亨團(tuán)隊、北京中醫(yī)藥大學(xué)郭長青團(tuán)隊屬于核心團(tuán)隊，發(fā)文量較多。結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域雖然不同機(jī)構(gòu)的合作較少，但同一機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊中，內(nèi)部合作較為緊密。

關(guān)鍵詞共現(xiàn)、聚類圖譜、聚類時間軸圖譜均可反映中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎的熱點及前沿趨勢。分析得出，膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎為研究最多的骨關(guān)節(jié)炎。研究方法以臨床研究和實驗研究為主；臨床研究涉及隨機(jī)對照研究；實驗研究的關(guān)注點多為軟骨細(xì)胞的凋亡。

在中醫(yī)藥治療方法中，外治法占較大的比例，主要分為中藥外治與非藥物外治。中藥外治包括中藥外敷、中藥熏蒸等，藥物直接作用于肌表，使穴位得到正性刺激，減少感覺神經(jīng)的作用，提高關(guān)節(jié)痛閾［7］；非藥物外治法包括針刺、針刀、溫針灸、電針、艾灸、推拿等療法，不同的針灸方式在減輕骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛、僵硬及改善運動功能等方面均有積極的調(diào)節(jié)作用［8-10］。

在治法方面，補腎法的相關(guān)研究較多。關(guān)鍵詞共現(xiàn)中出現(xiàn)“補腎”，并出現(xiàn)了高頻方劑“獨活寄生湯”，方中有地黃、桑寄生、杜仲等補腎藥，均體現(xiàn)了補腎這一治法。中醫(yī)認(rèn)為，腎虛致衰是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從腎論治，溫補腎精需貫徹骨關(guān)節(jié)炎治療的始終。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就已形成“腎虛骨衰”的相關(guān)理論，《素問·上古天真論》云：“丈夫八歲……三八，腎氣平均，筋骨勁強……八八，天癸竭精少，腎臟衰，形體皆極……腎者主水，受五臟六腑之精而藏之……今五臟皆衰，筋骨解墮。”現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，補腎法能促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、抑制軟骨細(xì)胞凋亡、抑制滑膜炎癥反應(yīng)，延緩軟骨退變，從而改善關(guān)節(jié)功能，減緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展［11］。獨活寄生湯通過調(diào)控相關(guān)炎性因子、干預(yù)氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解、影響細(xì)胞增殖和凋亡等不同途徑發(fā)揮治療骨關(guān)節(jié)炎的作用［12］。關(guān)鍵詞聚類中，＃10右歸丸即是補腎陽的名方，以“善補陽者，善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助，而生化無窮”為立方依據(jù)，功能溫補腎陽，填精益髓。研究表明，右歸丸能減緩Ⅱ型膠原的降解、調(diào)控鈣離子代謝，調(diào)控多條信號通路，從而有效保護(hù)膝骨關(guān)節(jié)炎模型鼠關(guān)節(jié)軟骨，延緩關(guān)節(jié)軟骨退變［13-14］。

在基礎(chǔ)研究中，軟骨細(xì)胞是重點研究對象，作為軟骨內(nèi)唯一的細(xì)胞，軟骨細(xì)胞在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中的作用也越來越受到重視。骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的病理特征表現(xiàn)為細(xì)胞應(yīng)激和細(xì)胞外基質(zhì)降解［15］，目前已認(rèn)識到減少軟骨細(xì)胞壞死、增強軟骨細(xì)胞活力是治療骨性關(guān)節(jié)炎的重要方面［16］。中醫(yī)藥治療具有多靶點、多途徑的特點，在相關(guān)信號通路的研究中，中醫(yī)藥治療能通過影響諸如蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、免疫球蛋白結(jié)合蛋白、β轉(zhuǎn)化生長因子、骨形成蛋白、Wnt／β-catenin、NF-κB、TLR、MyD88、PI3K、Akt、NF-κB、mTOR、IL-6、STAT、細(xì)胞骨架信號通路等，從而調(diào)控軟骨細(xì)胞的相關(guān)轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)以治療骨關(guān)節(jié)炎［17-22］。

此外，凋亡作為＃0聚類，說明了其在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生中具有重要作用。研究表明，骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度與細(xì)胞凋亡呈正相關(guān)，細(xì)胞凋亡可以通過死亡受體介導(dǎo)和線粒體依賴兩種途徑被激活導(dǎo)致組織的惡化［23］。其中線粒體功能障礙主要表現(xiàn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)增加、線粒體途徑細(xì)胞凋亡增加、線粒體自噬缺陷、線粒體呼吸鏈破壞、線粒體DNA受損等［24-26］，但線粒體相關(guān)途徑的中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎的研究文獻(xiàn)較少，因此這部分研究有待深入及加強。

綜上所述，本文以1984—2020年中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎CNKI文獻(xiàn)為研究對象，利用Citespace軟件進(jìn)行可視化分析，通過對作者、機(jī)構(gòu)及關(guān)鍵詞其進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)貢獻(xiàn)分析，探究出中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎在各個階段的研究主題及其演變路徑。通過分析突現(xiàn)詞列表，抓取出當(dāng)前諸多熱點趨勢及研究前沿，為相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究提供思路。