吳偉，馮儒庭，韓琳

1.九江學(xué)院附屬醫(yī)院，江西 九江 332000；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330000

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的慢性微血管并發(fā)癥之一，發(fā)病率呈逐年增長趨勢［1］，發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，疾病最終將進(jìn)展至終末期腎衰竭，給患者、家庭、社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，這就需要醫(yī)藥工作者探索新的治療方法。黃連素來源于黃連、黃柏等含小檗堿的中藥，屬異喹啉生物堿，亦可人工合成。目前多項(xiàng)動物和臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可降低血糖、降低血脂、減輕炎癥反應(yīng)等保護(hù)腎臟［2］。系統(tǒng)評價(jià)是全面收集符合研究問題的文獻(xiàn)進(jìn)行定性，并嚴(yán)格評估文獻(xiàn)，最后提供可靠的研究結(jié)果，被公認(rèn)為是衛(wèi)生保健決策的高質(zhì)量研究［3］。本研究將對黃連素治療DN的動物和臨床研究進(jìn)行全面評價(jià)和比較，旨在發(fā)現(xiàn)黃連素對DN的治療作用，也為DN的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)所有黃連素和小檗堿治療DN的動物和臨床研究均被納入。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)排除非DN的研究、非隨機(jī)對照試驗(yàn)研究、細(xì)胞研究、綜述研究、聯(lián)合用藥研究、雷同和重復(fù)的研究。

1.3 資料來源與檢索策略兩名研究者（馮儒庭、韓琳）獨(dú)立用“黃連素”或“小檗堿”和“DN”或“糖尿病”“腎”或“蛋白尿”或“尿蛋白”為主題詞分別檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫；用“berberine”和“diabetic nephropathy”或“diabetic”“renal”或“kidney”主題詞檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均是建庫時(shí)間至2019年12月31日。手工檢索中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腎臟病專業(yè)委員會學(xué)術(shù)大會、中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分會會議等重要會議論文匯編，檢索截止時(shí)間至2019年12月31日。

1.4 資料提取兩名研究者（吳偉、韓琳）獨(dú)立地對納入研究進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括論文題目、作者、發(fā)表年份、受試對象或動物種屬特征、研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、不良事件、結(jié)果指標(biāo)和結(jié)論等，完成后相互核對，如有不同，由第三者（馮儒庭）協(xié)助判斷。

1.5 質(zhì)量評價(jià)動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)選擇ARRIVE指南［4］和SYRCLE動物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)［5］評估工具。臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)選擇2010年版CONSORT聲明和Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具［6］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法動物和臨床研究分別進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析，并運(yùn)用RenMan 5.1軟件進(jìn)行操作，計(jì)數(shù)資料用比值比或相對危險(xiǎn)度為合并效應(yīng)量，計(jì)量資料用均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差為合并效應(yīng)量；因造模方式、給藥劑量等不同，應(yīng)用亞組分析；若I2≥50%，選隨機(jī)效應(yīng)模型分析，若I2＜50%，選固定效應(yīng)模型分析；同質(zhì)性較好的資料應(yīng)用敏感性分析；不能合并的資料，進(jìn)行描述性評價(jià)；繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚情況；最后對結(jié)果進(jìn)行分析討論。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢文獻(xiàn)包括中文文獻(xiàn)101篇，英文文獻(xiàn)30篇，閱讀論文逐一篩選，最終納入分析有29篇文獻(xiàn)，排出細(xì)胞研究21篇、非DN研究12篇、綜述9篇、聯(lián)合用藥14篇、非隨機(jī)對照研究2篇、數(shù)據(jù)不全2篇、撤稿2篇、雷同文獻(xiàn)40篇（雷同文獻(xiàn)選用數(shù)據(jù)最新或最全者）。檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征29篇文獻(xiàn)包括中文23篇、英文6篇，均為隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，研究地點(diǎn)均在中國。動物實(shí)驗(yàn)26篇［7-32］，均是大鼠或小鼠的研究，造模方式有誘發(fā)性糖尿病模型［四氧嘧啶（200 mg）腹腔注射［7，11］，鏈脲佐菌素（50～150 mg·kg-1）腹腔注射［8-10，13，15，20，24，27-28，30，32］，高脂飼料聯(lián)合鏈脲佐菌素（25～60 mg·kg-1）腹腔注射或尾靜脈注射［12，14，16-19，22-23，31］，單 腎 切 除 聯(lián) 合 鏈 脲 佐 菌 素（60 mg·kg-1）腹腔注射［25］］和自發(fā)性糖尿病模型（Zucker大鼠8周齡［21，26］、KKAy小鼠8周齡［29］），成模標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖＞11.1～16.7 mmol·L-1。給藥方式均是灌胃，給藥劑量在25～400 mg·kg-1，給藥療程在4～20周。臨床試驗(yàn)3篇［33-35］，均是DNⅢ期的研究，對照組均為空白對照，給藥劑量為20～300 mg·kg-1，觀察療程為3周～6個(gè)月。

3 結(jié)果

3.1 報(bào)告規(guī)范參照ARRIVE指南，26篇動物實(shí)驗(yàn)均對標(biāo)題、摘要、背景、目的、實(shí)驗(yàn)步驟、實(shí)驗(yàn)動物、樣本量、動物實(shí)驗(yàn)分組、實(shí)驗(yàn)結(jié)果、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、基線數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、結(jié)果和評價(jià)等有完整描述；14篇［7-12，14，21，27-32］對倫理聲明有描述；6篇［8，15，22-23，25，31］對不良事件有描述；16篇［7-8，10-11，13-16，18，24-25，27，19-32］對基金支持有描述；26篇對研究設(shè)計(jì)描述不完整，均未描述實(shí)驗(yàn)是否施盲，2篇［21，23］描述了實(shí)驗(yàn)單位；9篇［8，14-17，18，22，27，32］對飼養(yǎng)場所和飼養(yǎng)描述不完整，未描述實(shí)驗(yàn)溫度和濕度、動物進(jìn)食進(jìn)水情況；26篇對詮釋／科學(xué)內(nèi)涵描述不完整，均未描述3R原則的意義；20篇［9，11-12，14，16-22，24-32］對概括／轉(zhuǎn)換有描述，認(rèn)為可以進(jìn)一步研究或在臨床應(yīng)用。

參照2010年版CONSORT聲明，3篇臨床試驗(yàn)對標(biāo)題與摘要、引言、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、基線數(shù)據(jù)、可推廣性等有完整描述；3篇均未描述樣本量的確定方法、分配隱藏、盲法、局限性、試驗(yàn)注冊；1篇［33］描述了隨機(jī)方法，1篇［33］描述了危害，1篇［34］描述了資助。

3.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)參照SYRCLE動物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，26篇動物文獻(xiàn)在選擇、實(shí)施和測量偏倚均呈高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；失訪和報(bào)告偏倚均呈低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；其他偏倚均呈偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。

參照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具，3篇臨床試驗(yàn)在選擇偏倚1篇［33］呈低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，2篇呈高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；實(shí)施和測量偏倚均呈高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；隨訪和報(bào)告偏倚均呈低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)；其他偏倚均呈偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。

3.3 模型評價(jià)目前，尚無DN動物模型標(biāo)準(zhǔn)［36］，不同模型或?qū)⑻剿髋c人類更加接近的疾病過程。比較26項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)的正常組與模型組的血糖、尿蛋白、腎功能，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），自發(fā)性、誘發(fā)性模型腎臟病理學(xué)變化，均表現(xiàn)為腎小球擴(kuò)張或系膜基質(zhì)增生，與人類早期DN病理損傷腎小球代償性增大、系膜基質(zhì)增多相同，結(jié)合尿蛋白、腎功能結(jié)果，認(rèn)為DNⅢ期模型均制備成功。

3.4 Meta分析Meta分析，即定量系統(tǒng)評價(jià)，它是全面收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，并進(jìn)行定量合成，從而得出綜合結(jié)論的研究方法，是高級別循證證據(jù)之一。

3.4.1 尿蛋白 動物實(shí)驗(yàn)中有15篇研究報(bào)道了尿蛋白。8篇［9-11，13，21，23-24，27］檢測了24 h尿蛋白，6篇［7，15-16，29，31-32］檢測了24 h尿白蛋白，1篇［8］檢測了尿白蛋白排泄率，故進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：I2＝79%，SMD＝-2.48，95%CI（-3.2，-1.76），P＜0.01，黃連素組較模型組可降低尿蛋白水平。在各亞組研究中，兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見圖2。臨床試驗(yàn)有1篇［33］研究報(bào)道了尿蛋白，黃連素組較空白對照組可明顯降低尿白蛋白排泄率（P＜0.05）。以上結(jié)果均提示，動物實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)的結(jié)果具有一致性，黃連素可降低尿蛋白水平。

圖2 動物實(shí)驗(yàn)黃連素組與模型組尿蛋白比較的Meta分析

3.4.2 腎臟指數(shù) 動物實(shí)驗(yàn)中有13篇研究報(bào)道了腎臟指數(shù)。因造模方式不同，故進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：I2＝85%，SMD＝-2.59，95%CI（-3.48，-1.69），P＜0.01，黃連素組較模型組可減輕相對腎臟質(zhì)量。其中1篇［29］自發(fā)性模型和12篇［7-11，13，16，19，22-23，27，32］誘發(fā)性模型的亞組研究發(fā)現(xiàn)，黃連素組較模型組可減輕相對腎臟質(zhì)量（P＜0.01），見圖3。DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同模型研究，揭示藥物對多種致病因素的作用，有利于發(fā)現(xiàn)藥物多靶點(diǎn)機(jī)制，對DN的多途徑進(jìn)行控制。

圖3 動物實(shí)驗(yàn)黃連素組與模型組腎臟指數(shù)Meta分析

3.4.3 血肌酐 動物實(shí)驗(yàn)中有19篇研究報(bào)道了血肌酐。因造模方式不同，故進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：I2＝97%，MD＝-22.58，95%CI（-28.54，-16.62），P＜0.01，黃連素組較模型組可降低血肌酐水平。其中18篇［7，9-16，21-24，26-27，29，31-32］未單腎切除和1篇［25］單腎切除的亞組研究發(fā)現(xiàn)，黃連素組較模型組可降低血肌酐水平（P＜0.01），見圖4。臨床試驗(yàn)有2篇［34-35］研究報(bào)道了血肌酐，黃連素組較空白對照組不能降低血肌酐水平，結(jié)果顯示：I2＝0%，MD＝-2.42，95%CI（-6.0，1.17），P＞0.05，見圖5。動物研究與臨床研究不一致，與樣本量有關(guān)，也與動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M只給予生理鹽水，臨床試驗(yàn)對照組有基礎(chǔ)降糖作用，血糖對模型組腎臟損傷也有關(guān)，有待今后大樣本研究證實(shí)。

圖4 動物實(shí)驗(yàn)黃連素組與模型組血肌酐Meta分析

圖5 臨床試驗(yàn)黃連素組與對照組血肌酐Meta分析

3.4.4 血糖 動物實(shí)驗(yàn)中有19篇研究報(bào)道了血糖。因造模方式不同，故進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：I2＝91%，MD＝-8.75，95%CI（-10.49，-7.01），P＜0.01，黃連素組較模型組可顯著降低血糖水平。其中17篇［7-11，13，15-17，21-25，27，30-32］誘 發(fā) 性 模 型 和2篇［21，29］自發(fā)性模型的亞組研究發(fā)現(xiàn)，黃連素組較模型組可降低血糖水平（P＜0.01），見圖6。臨床試驗(yàn)有3篇研究報(bào)道了血糖，黃連素組較空白對照組可降低血糖水平，結(jié)果顯示：I2＝91%，MD＝-1.23，95%CI（-2.39，-0.06），P＜0.05，見圖7。動物研究與臨床研究結(jié)果是一致的。

圖6 動物實(shí)驗(yàn)黃連素組與模型組血糖Meta分析

圖7 臨床試驗(yàn)黃連素組與對照組血糖Meta分析

3.4.5 胰島素 動物實(shí)驗(yàn)中有4篇研究報(bào)道了胰島素。因造模方式不同，故進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：I2＝95%，MD＝0.10，95%CI（-1.74，1.93），P＞0.05，黃連素組較模型組對胰島素水平無影響。其中2篇［17，23］誘發(fā)性模型和2篇［21，26］自發(fā)性模型的亞組研究發(fā)現(xiàn)，黃連素組較模型組對胰島素水平無影響（P＞0.05），見圖8。推測黃連素降糖可能不依賴于胰島素水平。

圖8 動物實(shí)驗(yàn)黃連素組與模型組胰島素Meta分析

3.4.6 膽固醇 動物實(shí)驗(yàn)有6篇研究報(bào)道了膽固醇。因造模方式不同，故進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：I2＝98%，MD＝-1.95，95%CI（-2.72，-1.18），P＜0.01，黃連素組較模型組可降低膽固醇水平。其中5篇［16，17，21-22，26］高脂飲食和1篇［9］非高脂飲食的亞組研究發(fā)現(xiàn)，黃連素組較模型組可降低膽固醇水平（P＜0.01），見圖9。臨床試驗(yàn)有1篇［34］研究報(bào)道了黃連素組較空白對照組可降低膽固醇水平（P＜0.05）。

圖9 動物實(shí)驗(yàn)黃連素組與模型組膽固醇Meta分析

3.4.7 三酰甘油 動物實(shí)驗(yàn)有6篇研究報(bào)道了三酰甘油。因造模方式不同，故進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：I2＝97%，MD＝-1.22，95%CI（-1.90，-0.53），P＜0.01，黃連素組較模型組可降低血漿三酰甘油水平。其中5篇［16，17，21-22，2］］高脂飲食和1篇［9］非高脂飲食的亞組研究發(fā)現(xiàn)，黃連素組較模型組可降低血漿三酰甘油水平（P＜0.01），見圖10。臨床試驗(yàn)有1篇［34］研究報(bào)道了黃連素組較空白對照組可降低血漿三酰甘油水平（P＜0.05）。

圖10 動物實(shí)驗(yàn)黃連素組與模型組三酰甘油Meta分析

3.5 描述性分析

3.5.1 PI3K 有1篇［18］研究報(bào)道了黃連素組較模型組能上調(diào)腎臟組織PI3K表達(dá)。提示腎臟保護(hù)作用可能與黃連素上調(diào)腎臟PI3K表達(dá)有關(guān)。

3.5.2 Nrf2 有1篇［20］研究報(bào)道了黃連素組較模型組能上調(diào)腎臟組織Nrf2表達(dá)。提示腎臟保護(hù)作用與黃連素上調(diào)腎臟Nrf2表達(dá)有關(guān)。

3.5.3 TLR4 有1篇［28］研究報(bào)道了黃連素組較模型組能下調(diào)腎臟組織TLR4表達(dá)。提示腎臟保護(hù)作用與黃連素下調(diào)腎臟TLR4表達(dá)有關(guān)。

3.6 敏感性分析排除由于動物種屬、造模方式、給藥療程不同增加異質(zhì)性對結(jié)果的影響，故進(jìn)行敏感性分析進(jìn)一步評價(jià)黃連素的療效。誘發(fā)性模型中有2篇［10，27］研究動物種屬、造模方式、給藥療程相同。

3.6.1 24 h尿蛋白 黃連素組與模型組比較，Meta分析示：I2＝0%，MD＝-1.37，95%CI（-2.07，-0.66），P＜0.01，黃連素組較模型組能降低24 h尿蛋白水平。見圖11。

圖11 動物實(shí)驗(yàn)黃連素組與模型組尿蛋白敏感性分析

3.6.2 腎臟指數(shù) 黃連素組與模型組比較，Meta分析示：I2＝49%，MD＝-0.45，95%CI（-0.51，-0.39），P＜0.01，黃連素組較模型組能降低腎臟指數(shù)。見圖12。

圖12 動物實(shí)驗(yàn)黃連素組與模型組腎臟指數(shù)敏感性分析

3.6.3 血肌酐 黃連素組與模型組比較，Meta分析示：I2＝0%，MD＝-50.49，95%CI（-61.18，-39.81），P＜0.01，黃連素組較模型組能降低血肌酐水平。見圖13。

圖13 動物實(shí)驗(yàn)黃連素組與模型組血肌酐敏感性分析

3.6.4 血糖 黃連素組與模型素組比較，Meta分析示：I2＝0%，MD＝-10.64，95%CI（-13.56，-7.71），P＜0.01，黃連素組較模型組能降低血糖水平。見圖14。

圖14 動物實(shí)驗(yàn)黃連素組與模型組血糖敏感性分析

3.7 漏斗圖發(fā)生偏倚很難避免，在實(shí)施Meta分析時(shí)，必須對存在的偏倚的可能性進(jìn)行檢測。最常用的就是漏斗圖法，漏斗圖的表達(dá)方式可以比較直觀的目測有無偏倚。漏斗圖不對稱越明顯，存在發(fā)表偏倚的可能性就越大。一般推薦Meta分析的研究對象在10個(gè)及以上才需做漏斗圖。動物實(shí)驗(yàn)中血糖的報(bào)道的文獻(xiàn)數(shù)量最多，故進(jìn)行有血糖研究的漏斗圖顯示：圖形不對稱，認(rèn)為存在發(fā)表偏倚，見圖15。臨床試驗(yàn)只有3篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)數(shù)量少，未進(jìn)行漏斗圖檢測。

圖15 含血糖研究文獻(xiàn)的漏斗圖

3.8 不良事件動物實(shí)驗(yàn)有6篇研究報(bào)道了不良事件，均是誘發(fā)性模型。3篇［22-23，31］是造模失敗，3篇［8，15，25］是實(shí)驗(yàn)中有大鼠死亡，死亡原因有高血糖、感染、灌胃窒息。臨床試驗(yàn)有1篇描述試驗(yàn)中無不良事件發(fā)生。其他研究未報(bào)告不良事件，可能也并無不良事件發(fā)生。

4 討論

目前，DN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，也無特效療法。通過動物實(shí)驗(yàn)研究則可直接探索疾病過程，也可發(fā)現(xiàn)有療效的藥物。系統(tǒng)評價(jià)動物實(shí)驗(yàn)可進(jìn)一步驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)論，可靠性較強(qiáng)。對動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)進(jìn)行全面系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析，將肯定動物模型的再現(xiàn)性、動物實(shí)驗(yàn)研究的價(jià)值，并發(fā)現(xiàn)大樣本的治療效果、分析治療結(jié)果的同異性，藥物作用和疾病發(fā)生機(jī)制，以增強(qiáng)臨床療效，兩者也都是循證決策的依據(jù)［37］。

本研究參照ARRIVE指南和SYRCLE動物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估兩種工具，有力地評價(jià)了文獻(xiàn)質(zhì)量，也指明了今后研究方向。26篇動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)告欠完整，尤其對研究設(shè)計(jì)中施盲、詮釋／科學(xué)內(nèi)涵中3R原則的描述不足，方法學(xué)質(zhì)量存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，對分配隱藏、盲法實(shí)施的不夠。參照2010年版CONSORT聲明和Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估兩種工具，更加說明了文獻(xiàn)質(zhì)量的高低，指導(dǎo)今后研究的質(zhì)量要求。3篇臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)告亦欠完整，對方法、討論描述的不完整，方法學(xué)質(zhì)量也存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，多種自發(fā)性、誘發(fā)性動物模型均呈現(xiàn)DNⅢ期的表現(xiàn)，可再現(xiàn)黃連素對早期DN的治療作用。系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析顯示，黃連素在動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均可降低尿蛋白、血糖、膽固醇和三酰甘油水平，其中動物實(shí)驗(yàn)顯示，黃連素可降低腎臟指數(shù)、血肌酐水平及下調(diào)腎臟組織TLR4表達(dá)、上調(diào)腎臟組織PI3K和Nrf2表達(dá)。尿蛋白、腎臟指數(shù)、血肌酐、血糖、膽固醇、三酰甘油水平的降低，與下調(diào)腎臟組織TLR4表達(dá)和上調(diào)PI3K和Nrf2表達(dá)有關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中血肌酐水平的結(jié)果不一致，可能與樣本量有關(guān)，也可能與動物模型組只用生理鹽水灌胃，臨床試驗(yàn)對照組均有控制血糖藥物等基礎(chǔ)治療，高血糖對模型動物腎臟損害更大有關(guān)。黃連素能降低高脂飲食模型、非高脂飲食模型大鼠的膽固醇、三酰甘油水平，提示黃連素的降脂機(jī)制不僅僅是抑制飲食的吸收。研究發(fā)現(xiàn)，黃連素上調(diào)PI3K表達(dá)，下調(diào)TLR4表達(dá)，可見黃連素調(diào)控PI3K信號分子不依賴于TLR4［38］。敏感性分析可提高研究間的同質(zhì)性，應(yīng)用固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示，黃連素可降低血糖水平、腎臟指數(shù)、24 h尿蛋白、血肌酐水平。動物和臨床研究不良事件發(fā)生率低，成模率高、未見藥物不良反應(yīng)報(bào)道，黃連素應(yīng)用安全可靠。動物實(shí)驗(yàn)漏斗圖示存在發(fā)表偏倚，臨床試驗(yàn)只有3篇文獻(xiàn)未行漏斗圖檢測。

動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究質(zhì)量均有一定的偏倚，動物實(shí)驗(yàn)間異質(zhì)性較大，臨床試驗(yàn)數(shù)量少，這些均可能過高地估計(jì)了黃連素對DN的治療效果，望有更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步評價(jià)黃連素的藥理作用。