劉小娜，郝 娜，馬曉霞，周瑜輝，湯小江

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，陜西 西安 710061)

三陰乳腺癌是一種特殊的乳腺癌類型，表現(xiàn)為孕激素、雌激素、人表皮生長因子這三種物質(zhì)的受體均不表達(dá)，具有侵襲力強(qiáng)，惡性高，疾病進(jìn)展迅速，5年生存率低等特點，嚴(yán)重威脅女性患者的生命健康[1-2]。目前臨床上該病的主要療法為化療，有研究表明，吡柔比星、多西他賽、環(huán)磷酰胺三藥聯(lián)用的新輔助化療法能在一定程度上提高乳腺癌患者的臨床療效，但仍存在不良反應(yīng)多、提高遠(yuǎn)期生存率效果欠佳等問題[3]。另外，還有研究表明，三黃煎劑能夠通過抑制MCF-7細(xì)胞的活性，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，從而抑制乳腺癌的惡性增殖[4]。在上述研究背景下，本研究采用了三黃煎劑聯(lián)合吡柔比星、多西他賽、環(huán)磷酰胺新輔助化療法對三陰乳腺癌患者進(jìn)行治療，來探討該療法對三陰乳腺癌患者臨床療效、免疫功能及預(yù)后的影響，旨為治療三陰乳腺癌提供一種新視角。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年3月至2017年3月期間收治的148例三陰乳腺癌患者作為研究對象，均為女性，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《三陰乳腺癌的臨床診斷研究》[5]、《三陰乳腺癌的證型分布規(guī)律探討》[6]中三陰乳腺癌及其中醫(yī)辨證分型的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；有認(rèn)知、聽力、交流能力正常者；知情參與本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：同期參與其他研究者；合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重心肝腎功能障礙者；有嚴(yán)重感染或代謝性疾??；合并有免疫系統(tǒng)疾病者；對本研究藥物過敏、妊娠期、哺乳期患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將148例三陰乳腺癌患者隨機(jī)分成對照組(n=74)和研究組(n=74)，其中研究組中年齡29～66歲，平均(48.33±9.25)歲，TNM分期：T2期22例，T3期38例，T4期14例。對照組年齡27～64歲，平均(47.95±8.97)歲，TNM分期：T2期20例，T3期40例，T4期12例。兩組年齡、TNM分期等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。本研究在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會會議表決通過后開始實施。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用吡柔比星(國藥準(zhǔn)字 H10930105)靜脈滴注，每3周1次，1次劑量為30 mg/m2，多西他賽(國藥準(zhǔn)字 H20103540)靜脈滴注，每3周1次，1次劑量為75 mg/m2，環(huán)磷酰胺(國藥準(zhǔn)字 H32026196)靜脈滴注，每周1次，連用2周則停藥1周，1次劑量為500 mg/m2。整個療程為3個月。

1.2.2 研究組除予以對照組治療外加服三黃煎劑，方劑組成為黃芪30 g，制大黃、姜黃各10 g。以文火煎制后口服，1次/d，每次于使用各化療藥物的當(dāng)天服用，其余時間停藥。整個療程為3個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：參照《乳腺癌新輔助化療療效評價體系》[7]中療效評價標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解：腫瘤病灶消失，并持續(xù)1個月以上；部分緩解：腫瘤病灶最大直徑縮小>50%，并持續(xù)1個月；病情穩(wěn)定：腫瘤最大直徑縮小≤50%或增大≤15%；病情惡化：腫瘤最大直徑增大>15%。總緩解=完全緩解+部分緩解；總控制=完全緩解+部分緩解+病情穩(wěn)定。②治療前后，采用流式細(xì)胞儀檢測兩組患者外周靜脈血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③治療后對兩組患者進(jìn)行門診、電話、家訪、郵件隨訪2年，第1年的前3個月為每2周1次，第1年的后9個月為每月1次，第2年為每3個月1次。隨訪記錄無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)，即從治療第1天到疾病首次復(fù)發(fā)的時間，總生存期(Overall survival，OS)，即從治療第1天到發(fā)生死亡的時間，以及治療后2年時兩組Kamofsky評分[8]情況，0分為死亡，100分為正常，50分為生活能部分自理，>50分為生活能自理，<50分為生活不能自理，得分越高者預(yù)后越好。④記錄兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較總不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件統(tǒng)計和處理實驗數(shù)據(jù)，總緩解率等計數(shù)資料用[例(%)]表示，采用卡方檢驗；Kamofsky評分、PFS、OS等計量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行兩組間t檢驗，治療前后采用配對t檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療后臨床療效比較 見表1。研究組治療后總緩解率(48.65%)明顯高于對照組(32.43%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組治療后總控制率(89.19%)明顯高于對照組(70.27%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組治療后臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后血清中免疫指標(biāo)比較 見表2。對照組治療后CD3+、CD4+水平較治療前均明顯降低(P<0.05)，而CD8+、CD4+/CD8+水平較治療前均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均明顯升高(P<0.05)，而CD8+水平較治療前明顯降低(P<0.05)；經(jīng)治療后研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組(P<0.05)，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組治療前后血清中免疫指標(biāo)比較

2.3 兩組治療后的預(yù)后指標(biāo)比較 見表3。兩組PFS、OS情況比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，研究組Kamofsky評分明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 兩組治療過程中不良反應(yīng)比較 見表4。研究組嘔吐、腹痛、脫發(fā)、粒細(xì)胞減少、肝功能受損，腎功能受損的發(fā)生例數(shù)均明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組治療后的預(yù)后指標(biāo)比較

表4 兩組治療過程中不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

三陰乳腺癌是乳腺癌中的一種特殊類型，由于其三種靶點受體均不表達(dá)的特點，內(nèi)分泌療法與靶向療法均對其無效，目前主要采取全身性化療的手段進(jìn)行治療[9-10]。目前研究表明，新輔助化療的手段能有效縮小腫瘤病灶，抑制腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移，改善臨床分期，提高患者5年生存率及預(yù)后，但存在明顯不良反應(yīng)，可使患者免疫能力降低，達(dá)不到理想化療效果[11-12]。三黃煎劑已被研究表明具有抑制乳腺癌細(xì)胞惡性增殖作用，可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[13]，但其與吡柔比星、多西他賽、環(huán)磷酰胺新輔助化療聯(lián)合治療是否能夠更有效地提高三陰乳腺癌患者的臨床療效，增強(qiáng)免疫力及改善預(yù)后，目前尚不明確。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組的總緩解率和總控制率比對照組更高，提示三黃煎劑聯(lián)合吡柔比星、多西他賽、環(huán)磷酰胺新輔助化療的療法能更有效提高三陰乳腺癌患者的臨床療效。吡柔比星、多西他賽、環(huán)磷酰胺是臨床上用于三陰乳腺癌的常用新輔助化療藥物，三藥聯(lián)用的新輔助化療方案可達(dá)到縮小腫瘤原發(fā)病灶，減少和殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，抑制腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，延長患者OS，降低復(fù)發(fā)率的效果，但仍然存在不良反應(yīng)較大，部分病人耐受性差、療效欠佳等問題[14-15]。中醫(yī)認(rèn)為，乳腺癌是由情志郁結(jié)、氣滯血虧引起的，而三黃煎劑作為一種傳統(tǒng)中藥方劑，具有益氣活血、通瘀散結(jié)、扶正固本的作用[16]。三黃煎劑中主要包含黃芪、姜黃和制大黃藥物，其中黃芪具有增強(qiáng)免疫、抗腫瘤等功效；大黃的現(xiàn)代藥理研究證實其可發(fā)揮抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多種作用；姜黃中的有效成分姜黃素能提高機(jī)體的特異性免疫能力和巨噬細(xì)胞的吞噬功能，發(fā)揮抗氧化、降血脂及抗腫瘤等作用。三黃煎劑能通過有效抑制人乳腺癌細(xì)胞(Michigan cancer foundation-7,MCF-7)與人乳腺癌貼壁細(xì)胞(MD Anderson-Metastatic Breast-231,MDA-MB-231)這兩種乳腺癌細(xì)胞的活性，從而解除其對抑癌基因P53的抑制，有效抑制腫瘤病灶的增殖擴(kuò)大，同時又通過調(diào)控PI3K/AKT信號通路誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，有效縮小腫瘤病灶[17]，從而有效控制了腫瘤范圍，在新輔助化療的基礎(chǔ)上提高其臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比對照組明顯更高，CD8+水平則更低，表明三黃煎劑聯(lián)合吡柔比星、多西他賽、環(huán)磷酰胺新輔助化療的療法能更有效增強(qiáng)三陰乳腺癌患者的免疫力。有研究表明，黃芩中有效成分皂苷甲能促進(jìn)B細(xì)胞、T細(xì)胞增殖，發(fā)揮增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用[18]。另外，中醫(yī)認(rèn)為，乳腺癌是由氣滯血瘀，痰濕阻滯所制，而制大黃與姜黃具有破氣行血、活血化瘀、清熱燥濕的功效[19]。諸藥的聯(lián)合作用從局部到整體地改善了患者機(jī)體的免疫狀態(tài)，優(yōu)勢互補(bǔ)，從而進(jìn)一步增強(qiáng)了患者的免疫力。

在本研究中，研究組與對照組雖在PFS、OS上比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但研究組Kamofsky評分明顯高于對照組，提示三黃煎劑聯(lián)合吡柔比星、多西他賽、環(huán)磷酰胺新輔助化療的療法能更有效改善三陰乳腺癌患者的預(yù)后，提高其生活質(zhì)量?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，三黃煎劑中的黃芪含多種有效成分，具有多路徑、多靶點的治療作用，藥效更為穩(wěn)定和持久[20]，從而改善患者預(yù)后。另外，本研究中的研究組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，表明此療法具有更高的用藥安全性。此結(jié)果可能與中醫(yī)的整體觀念和辨證論治有關(guān)，中醫(yī)認(rèn)為，惡性腫瘤多屬寒熱交加、虛實夾雜之癥，三黃煎劑能從整體扶助機(jī)體正氣，同時又能從各證型出發(fā)對各種不良反應(yīng)起到對癥治療作用，從而增加了機(jī)體的耐受性[21]，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，三黃煎劑聯(lián)合吡柔比星、多西他賽、環(huán)磷酰胺新輔助化療的療法臨床療效確切，可明顯增強(qiáng)患者免疫功能，改善患者預(yù)后，且安全性高。