葛莉莉

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院眼科，陜西 西安 710032)

國際淚膜和眼表協(xié)會(TFOS DEWS Ⅱ)[1]定義干眼癥(Dry eye disease，DED)是一種慢性眼表功能障礙性疾病，其中淚膜的不穩(wěn)定性、高滲性、眼表炎癥的損傷以及神經(jīng)感覺異常在病因中起著重要作用。目前DED的患病率在全球范圍內(nèi)處于上升趨勢，介于5%～50%之間，尤其以亞洲國家最高[2]。一項針對中國人群的薈萃分析顯示，DED人群的患病率已達到21%～30%，且隨著社會環(huán)境和生活環(huán)境的變化，預(yù)期其發(fā)病率會越來越高[3]。 DED的臨床癥狀包括眼睛干澀、瘙癢、畏光、異物感、灼熱感、過度流淚和視力模糊等，長期干眼癥會導(dǎo)致水膜層缺乏足夠的潤滑從而導(dǎo)致眼表破裂，若治療不當(dāng)可進展為眼表炎癥，角膜新生血管形成，嚴重時會導(dǎo)致角膜潰瘍、視力喪失等[4]，同時，長期的眼部不適也可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮、抑郁、睡眠障礙等，并且對個體產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟、社會和心理影響[5]。目前，干眼癥的治療尚無特效藥物，人工淚液類替代療法作為基礎(chǔ)治療方法，作用于眼表組織時可以達到潤滑的作用，增加眼表濕潤度，同時還可降低可溶性炎癥介質(zhì)的濃度、淚液滲透壓，從而達到緩解眼疲勞的作用。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，應(yīng)用于臨床的人工淚液類型越來越多，而玻璃酸鈉類是其中使用頻率較高的一線藥物。玻璃酸鈉滴眼液作為一種高分子化合物，主要成分為玻璃酸鈉，具有良好的生物相容性，可以修復(fù)角膜上皮細胞，改善眼部濕潤度,但只能暫時性的緩解癥狀，不能從根本上消除病因，一旦停藥，癥狀反復(fù)[6]。中藥熏蒸具有熱療、藥療、汽化等多種功能，可局部作用于眼睛，有效疏松腠理，改善循環(huán),發(fā)揮整體辨證論治優(yōu)勢，促進疾病的恢復(fù)[7]。越來越多的研究表明玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏可明顯改善DED臨床癥狀，但受樣本量小、研究設(shè)計缺陷等因素的影響，仍缺乏系統(tǒng)論證。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評價玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏對DED患者臨床療效的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方式 計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫(4個)：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science；中文數(shù)據(jù)庫(4個)：CNKI、VIP、CBM、Wanfang data期刊，檢索時間從建庫至 2021年2月18 日。檢索方式以主題詞和自由詞相結(jié)合。中文檢索詞為：“干眼癥” “干眼病” “干眼” “人工淚液” “中西醫(yī)結(jié)合” “玻璃酸鈉滴眼液” “中藥外熏” “中藥熏洗” “熏洗” “熏蒸” “外熏”；英文檢索詞為：“Dry eye ” “Dry eye disease” “Artificial tears” “Integrated Chinese and Western Medicine”“Sodium hyaluronate eye drops”“Herbal fumigation”“Chinese medicine fumigation”“Fumigation”“Meta-analysis”。文獻的發(fā)表類型及語種不限。根據(jù)上述檢索方法對各數(shù)據(jù)庫進行主題、題目、摘要、全文等的綜合檢索，為避免錯漏相關(guān)研究，對檢索所得文獻的引文實施進一步檢索。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為RCT類型。②研究對象為明確診斷為干眼癥，不限性別、年齡、種族、病程。③干預(yù)措施：試驗組采用玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏；對照組采用玻璃酸鈉滴眼液，藥品的種類、名稱不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、回顧性研究等非RCT研究；②研究類型為動物實驗；③論文數(shù)據(jù)無法提取或重復(fù)發(fā)表；④研究設(shè)計不嚴謹，患者基線情況不一致；⑤干預(yù)措施不符合試驗組為玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏，對照組為玻璃酸鈉滴眼液單獨治療。

1.3 文獻篩選 由2位研究者按照確定的納排標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻，提取所需資料，之后交叉核對，如有異議，通過討論或咨詢第3者判定。過程如下：①將檢索所得文獻導(dǎo)入文獻管理軟件NoteExpress(V3.2.0.7395)進行查重，剔除重復(fù)文獻；②根據(jù)文獻標(biāo)題和摘要初篩，后進一步閱讀全文進行復(fù)篩，以確定是否納入。建立Excel資料情況表，錄入內(nèi)容主要包括：納入文獻來源(第一作者姓名，文獻發(fā)表年度)，樣本量，人口學(xué)基線特征(性別、年齡)，干預(yù)措施，療程，結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane標(biāo)準(zhǔn)，獨立評估納入研究的方法學(xué)質(zhì)量[8]。對于研究中不明確的信息，盡量詢問原始作者獲得。納入研究文獻質(zhì)量評價內(nèi)容：選擇偏倚(隨機序列生成、分配隱瞞)，實施偏倚(參與者和審查人員的雙盲)、測量偏倚(結(jié)局評估的盲法)、失訪偏倚(不完全結(jié)局數(shù)據(jù)報告)、發(fā)表偏倚(選擇性報告)和其他偏倚。納入研究按實施質(zhì)量評價為偏倚低風(fēng)險、高風(fēng)險或不確定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.4軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以比值比(OR)表示效應(yīng)統(tǒng)計量；計量資料，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)進行分析，二者均有 95%置信區(qū)間(CI)。統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性則是I2值作為效應(yīng)指標(biāo)，根據(jù)Cochrane指南，當(dāng)I2≤50%采用固定效應(yīng)模型；當(dāng) 50%10篇，可繪制漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。若研究結(jié)局指標(biāo)不符合Meta分析要求，則應(yīng)用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程 根據(jù)檢索策略最初確定了748項研究，排除564篇重復(fù)文獻，通過閱讀題目和摘要，排除綜述(n=85)、動物實驗(n=16)、非隨機對照(n=22)，通過全文閱讀，排除試驗組對照組干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)(n=41)。最終20項 RCT，2018例患者達到了所有納入標(biāo)準(zhǔn)[9-28]。

2.2 文獻質(zhì)量評價 1項研究報道其按照就診順序生成隨機序列[27]， 1項研究[16]報道其按照抽簽法生成隨機序列，均評為“高風(fēng)險”，8項研究采用隨機數(shù)字表法[9-11,13,15,17,19,23 ]，評為“低風(fēng)險”，其他研究未明確隨機方法，只提到“隨機”二字，故評為“不清楚”[12,14,18,20-22,24-26,28]。在所有的研究中，如何分配隱藏的細節(jié)不清楚，均未提及盲法，評為“不清楚”。納入20項研究未發(fā)現(xiàn)存在選擇性報告評為“低風(fēng)險”，均無退出及失訪情況，評為“低風(fēng)險”；20項研究是否存在其他偏倚尚不清楚(圖1)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率：共納入15項研究[10,12-16,18,20-25,27-28]，報告了試驗組與對照組臨床總有效率結(jié)局指標(biāo)。異質(zhì)性結(jié)果顯示(I2=0%，P=0.89)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組治療干眼癥臨床總有效率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.45，95%CI(2.63,4.54)，P<0.00001](圖2)。

圖2 試驗組與對照組相比臨床總有效率森林圖

2.3.2 淚膜破裂時間(BUT)：共15項研究[9-19,22-23,25-26]報告了試驗組與對照組相比BUT改善情況。異質(zhì)性結(jié)果顯示(I2=76%，P<0.00001)，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組對干眼癥BUT改善效果優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=1.72，95%CI(1.45,1.99)，P<0.00001](圖3)。

圖3 試驗組與對照組相比BUT改善森林圖

2.3.3 淚液分泌量(SIT)：共15項研究[11-15,17-19,21-23,25-27]報告了試驗組與對照組相比SIT改善情況。異質(zhì)性結(jié)果顯示(I2=97%，P<0.00001)，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組對干眼癥SIT改善效果優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=3.37，95%CI(2.67,4.07)，P<0.00001](圖4)。

圖4 試驗組與對照組相比SIT改善森林圖

2.3.4 干眼癥狀評分：共4項研究[9,14,17,19]報告了試驗組與對照組相比干眼癥狀評分。異質(zhì)性結(jié)果顯示(P<0.00001，I2=98%)，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組干眼癥狀評分結(jié)局指標(biāo)優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-2.30，95%CI(-3.24,-1.37)，P<0.00001](圖5)。

圖5 試驗組與對照組相比干眼癥狀評分森林圖

2.3.5 角膜熒光素鈉染色評分(CFS)：共5項研究[11,14,16,18-19]報告了試驗組與對照組相比CFS評分。異質(zhì)性結(jié)果顯示(I2=94%，P<0.00001)，采用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組對CFS評分改善優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.71，95%CI(-0.98,-0.44)，P<0.00001](圖6)。

圖6 試驗組與對照組相比CFS評分森林圖

2.3.6 安全性分析：納入的20項研究中，2 項[9,27]報道治療期間試驗組與對照組均未見明顯不良反應(yīng)。2項提及不良反應(yīng)的研究中[15,22]，共涉及病例數(shù)試驗組138例，對照組128例，試驗組出現(xiàn)視網(wǎng)膜模糊3例，眼癢5例，結(jié)膜充血2例；對照組出現(xiàn)視網(wǎng)膜模糊4例，眼癢1例，結(jié)膜充血2例，無研究報道有嚴重不良反應(yīng)。

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚

2.4.1 敏感性分析：Meta分析結(jié)果顯示BUT結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較高(I2=76%，P<0.00001)，使用逐個剔除研究方法，結(jié)果顯示剔除周淵[26]研究后,異質(zhì)性下降(I2=55%，P=0.007)，分析結(jié)果顯示：[MD=1.8，95%CI(1.50,2.11)，P<0.00001]，結(jié)論與原結(jié)論一致(圖7)；SIT(P<0.00001，I2=97%)、干眼癥狀評分(P<0.00001，I2=98%)、CFS評分(P<0.00001，I2=94%)結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性高，剔除任何一項研究，結(jié)果顯示并未發(fā)生明顯變化，尚未能明確異質(zhì)性來源，但提示Meta分析研究結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)合納入研究資料、試驗設(shè)計的判斷，認為各項研究干眼癥患者病程不同、干預(yù)療程不一、試驗組所涉及的中藥外熏藥物不同及患者對藥物的耐受程度之間的差異均可能是造成異質(zhì)性存在的原因。在上述指標(biāo)的效應(yīng)合并中，采用隨機效應(yīng)模型，對所得結(jié)果傷趨向于參考，仍需更多高質(zhì)量的臨床研究進一步證實。

圖7 試驗組與對照組相比BUT森林圖

2.4.2 發(fā)表偏倚：以試驗組與對照組比較的臨床總有效率Meta 分析結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)為 Y 軸，以效應(yīng)量OR為X軸,繪出的漏斗圖上疏下密，左疏右密，對稱性欠佳，提示納入文獻存在潛在性發(fā)表偏倚(圖8)。

圖8 試驗組與對照組相比臨床總有效率漏斗圖

3 討 論

DED是一種臨床常見的眼科疾病，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示該病的發(fā)病率呈逐年上升并低齡化趨勢，數(shù)字化、城市化的發(fā)展，職業(yè)、生活環(huán)境的改變等都是導(dǎo)致DED發(fā)病率增高的危險因素[29]。引起DED的原因很多，如全身免疫性疾病、瞼板腺功能障礙、性激素水平失調(diào)、神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、眼部的手術(shù)、視頻終端的過度使用等。發(fā)病機制目前尚未完全明確，大致包括淚膜的不穩(wěn)定性、淚液的高滲環(huán)境、性激素水平的異常等，近幾年眼表的炎癥反應(yīng)及眼表細胞的凋亡逐漸稱為研究熱點[30]?，F(xiàn)階段干眼癥臨床治療多用人工淚液替代療法，其中較為常用的玻璃酸鈉滴眼液具有一定的保水性，增強患者眼角膜的保濕能力，改善眼部刺激癥狀，同時與機體內(nèi)的纖維蛋白相結(jié)合，加速上皮細胞的黏附和延伸，進一步促進損傷眼角膜的修復(fù),有效緩解癥狀，但療效不夠持久，需要長期多次使用方可維持藥效，而藥物本身多含有防腐劑，一定程度上會損傷淚膜[31]。近幾年，中醫(yī)護理措施干預(yù)越來越受到臨床的重視。中醫(yī)將DED歸屬于“白澀癥”“神水將枯”等范疇，指白睛不赤不腫，而自覺眼內(nèi)干澀，甚至視物昏蒙為主要癥狀的眼病。實證多為風(fēng)熱之邪侵襲，郁而化火，久之灼傷津液，目失濡潤而干；虛證多責(zé)以肝腎不足，陰血失養(yǎng)，目失濡養(yǎng)而發(fā)病，治療多以清熱、養(yǎng)陰、明目、散瘀為治療原則。目前，隨著中醫(yī)護理技術(shù)的開展，越來越多的護理措施應(yīng)用于臨床中，如中藥熏蒸、耳穴貼壓、穴位按摩、灸法、中藥離子導(dǎo)入及中藥超聲霧化等。 中醫(yī)護理具有因時因地因人實施個性化辨證施護的特點，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)技術(shù)結(jié)合規(guī)范用眼指導(dǎo)、健康宣教、心理疏導(dǎo)的綜合護理模式有利改善DED患者的不適癥狀，改善患者的癥狀評分。中藥熏蒸作為一種常用的中醫(yī)護理技術(shù)，可以通過蒸汽作用于眼部，將濕度、熱度、藥物的濃度融合在一起，從而達到藥療、熱療、離子滲透作用，充分補充眼表水分，促使淚液分泌,中藥成分也可以改善局部血液循環(huán)、淋巴循環(huán)，促進新陳代謝及炎性遞質(zhì)的吸收，進一步改善眼部周圍組織的營養(yǎng)狀況。

本研究綜合20個RCT(2018 名患者)的不同結(jié)果，對玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏治療DED療效及安全性進行了全面的 Meta 分析，結(jié)果表明玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏在改善DED患者臨床總有效率、BUT、SIT、CFS評分、干眼癥狀評分等方面優(yōu)于單用玻璃酸鈉滴眼液治療。在藥物安全性方面，只有兩項研究報告了相關(guān)內(nèi)容，無法進行Meta分析，故進行描述性分析，結(jié)果顯示試驗組與對照組均未見明顯不良反應(yīng)。

本研究存在以下局限性：納入研究大多未嚴格遵循隨機對照試驗原則執(zhí)行臨床試驗研究，可能導(dǎo)致選擇、實施和檢測的偏差；納入研究中缺乏大樣本的RCT，可能會對檢驗效能產(chǎn)生影響；納入研究間患者病程不一，對于玻璃酸鈉滴眼液及中藥外熏治療的接受程度有差異，增加了研究的臨床異質(zhì)性；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)稍有差異，多以《臨床診療指南眼科學(xué)分冊》為主，部分參考2013年版《干眼臨床診療專家共識》或《干眼的診斷與治療規(guī)范》；相關(guān)結(jié)局指標(biāo)漏斗圖顯示本研究存在發(fā)表偏倚，可能與陽性結(jié)果或大效應(yīng)量的結(jié)果易于發(fā)表有關(guān)；中醫(yī)或西醫(yī)治療方案，參與各種研究并不完全一致，并且在劑量和療程上也有差異，增加了統(tǒng)計難度。

綜上所述，本研究的重點在于評估玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合中藥外熏治療干眼癥的療效及安全性，結(jié)果表明：與單用玻璃酸鈉滴眼液相比，聯(lián)合中藥外熏可明顯改善干眼癥患者的臨床總有效率、BUT、SIT、干眼癥狀評分、CFS評分。但由于本研究所納入文獻數(shù)量和質(zhì)量有限，需要更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT研究進一步驗證本研究結(jié)果，為中西醫(yī)結(jié)合治療提供質(zhì)量更高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。