張秋蓉,陸婷婷,吳曉,黃琨,徐敏
(張家港市第一人民醫(yī)院,江蘇 張家港 215600)
骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndro me,MDS)是一種起源于髓系細(xì)胞的克隆性疾病,其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常,表現(xiàn)為無效造血,難治性血細(xì)胞減少,造血功能衰竭,高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML)轉(zhuǎn)化。在對(duì)MDS發(fā)病機(jī)理研究中發(fā)現(xiàn),DNA的過度甲基化使得某些抑癌基因沉默,導(dǎo)致疾病的發(fā)生。阿扎胞苷是一種胞嘧啶核苷類似物,可整合到DNA胞嘧啶位置,與DNA共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生去甲基化作用,逆轉(zhuǎn)被抑制的抑癌基因,起到治療作用[1]。本文采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿扎胞苷治療MDS的療效,旨在為臨床藥物選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 文獻(xiàn)類型:國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)。語(yǔ)種限定為中文和英文。
1.1.2 研究資料:確診為MDS及進(jìn)展為AML的患者,不限原發(fā)性和繼發(fā)性,患者性別、年齡、地域、民族及樣本量均不限。
1.1.3 干預(yù)措施:阿扎胞苷組患者采用注射用阿扎胞苷單藥治療,對(duì)照組患者采用常規(guī)傳榮治療方案(最佳支持治療、小劑量阿糖胞苷、強(qiáng)化療等)治療。
1.1.4 結(jié)局指標(biāo):總體有效率(包括完全緩解CR+部分緩解PR+血液學(xué)改善),療效根據(jù)國(guó)際工作組(IWG)療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn):①非MDS及AML患者的文獻(xiàn);②重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn);③非RCT研究,如基礎(chǔ)研究、個(gè)案報(bào)道、單臂研究、綜述等;④干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn)。
1.2 文獻(xiàn)檢索策略。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane圖書館、中國(guó)知網(wǎng)(CNK I)、CBM、萬方、維普等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞:“Azacitidine”、“Myelodysplastic syndrome”;中文檢索詞:“阿扎胞苷”、“骨髓增生異常綜合征”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年 1月31日。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.2.2推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)用Rev Man5.3軟件進(jìn)行Meta分析、異質(zhì)性分析及偏倚檢驗(yàn)。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果。根據(jù)預(yù)先設(shè)定的檢索策略及方法,初檢共獲得文獻(xiàn)613篇,經(jīng)剔除重復(fù)、閱讀標(biāo)題、摘要及全文后,最終納入6篇文獻(xiàn)[2-7],共計(jì)患者1108例,其中阿扎胞苷組554例、對(duì)照組554例。
2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果。納入研究均為RCT,但在隨機(jī)分配方法、是否采用盲法等方面存在較大偏倚。
2.3 Meta分析結(jié)果。治療總有效率 6項(xiàng)研究均報(bào)道了患者有效率,但各研究間存在異質(zhì)性(I2=87%,P<0.001),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示,阿扎胞苷組患者的治療有效率高于對(duì)照組[RR=1.6,95%CI(0.78,3.32)],但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.2)。在Rev Man 5.3軟件中,逐個(gè)排除所包含的研究進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn),剔除其中1篇研究[5]后,對(duì)結(jié)果影響較大。由于該研究對(duì)照措施為強(qiáng)化療,不同于其余研究以支持治療及小劑量化療為對(duì)照,故考慮對(duì)照措施是造成異質(zhì)性的主要原因。
圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖
2.4 亞組分析。將6篇研究根據(jù)對(duì)照措施不同分為最佳支持和小劑量化療對(duì)照、強(qiáng)化療對(duì)照兩組進(jìn)行亞組Meta分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與最佳支持和小劑量化療對(duì)照,阿扎胞苷的有效率顯著提高,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(RR=1.86,95%CI(1.04,3.34),P=0.04]。而與強(qiáng)化療對(duì)照,阿扎胞苷組治療有效率降低,并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(RR=0.57,95%CI(0.42,0.78),P=0.0003]。
2.5 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。采用Rev Man 5.3軟件對(duì)兩個(gè)亞組進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,結(jié)果見圖2。由倒漏斗圖較為對(duì)稱,表明本研究無明顯的發(fā)表偏倚。
圖2 兩個(gè)亞組治療有效率漏斗圖
近年來,對(duì)于DNA過度甲基化與惡性腫瘤的發(fā)生得到國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí),如多種癌癥細(xì)胞DNA中CoG序列均表現(xiàn)出過度甲基化,使得生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因沉默,從而細(xì)胞生長(zhǎng)失去調(diào)控引發(fā)疾病。在對(duì)于MDS患者的全基因組分析顯示,MDS患者DNA和RNA的過度甲基化非常普遍,且甲基化的程度同疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。而研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),MDS患者的多數(shù)表觀遺傳學(xué)變化是可逆的,使用甲基化抑制劑可降低DNA過度甲基化,使腫瘤抑制基因重新表達(dá),從而起到治療作用。國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)也證實(shí),隨著MDS患者基因組甲基化程度的減輕,患者可以生存獲益[8]。因此,NCCN指南將去甲基化治療列為中高危MDS患者的一線推薦治療方案。
阿扎胞苷是目前國(guó)內(nèi)外常用于MDS患者的去甲基化藥物之一,它是一種胞嘧啶核苷類似物,其分子式中用氮(N替代5號(hào)位碳(C),可整合到DNA胞嘧啶位置,與DNA共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生去甲基化作用。同時(shí),阿扎胞苷也可整合到RNA上(主要是tRNA,少部分整合到mRNA,tRNA),抑制蛋白質(zhì)合成,產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。因此,阿扎胞苷具有雙通道作用。
本次Meta分析的結(jié)果表明,阿扎胞苷單藥治療MDS及AML的有效率顯著高于傳統(tǒng)常規(guī)治療,尤其是對(duì)于老年及其他預(yù)計(jì)不能耐受強(qiáng)烈化療的患者,阿扎胞苷治療比單純的最佳支持治療和小劑量阿糖胞苷等化療方案,可獲得更大的療效。但對(duì)于年輕、高?;颊撸⒃盏闹委熑匀徊荒苋〈鷤鹘y(tǒng)強(qiáng)烈化療所帶來的療效獲益。