張秋蓉，陸婷婷，吳曉，黃琨，徐敏

（張家港市第一人民醫(yī)院，江蘇 張家港 215600）

0 引言

骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic syndro me，MDS）是一種起源于髓系細(xì)胞的克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血，難治性血細(xì)胞減少，造血功能衰竭，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。在對(duì)MDS發(fā)病機(jī)理研究中發(fā)現(xiàn)，DNA的過度甲基化使得某些抑癌基因沉默，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。阿扎胞苷是一種胞嘧啶核苷類似物，可整合到DNA胞嘧啶位置，與DNA共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生去甲基化作用，逆轉(zhuǎn)被抑制的抑癌基因，起到治療作用[1]。本文采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿扎胞苷治療MDS的療效，旨在為臨床藥物選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型：國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究資料：確診為MDS及進(jìn)展為AML的患者，不限原發(fā)性和繼發(fā)性，患者性別、年齡、地域、民族及樣本量均不限。

1.1.3 干預(yù)措施：阿扎胞苷組患者采用注射用阿扎胞苷單藥治療，對(duì)照組患者采用常規(guī)傳榮治療方案（最佳支持治療、小劑量阿糖胞苷、強(qiáng)化療等）治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：總體有效率（包括完全緩解CR+部分緩解PR+血液學(xué)改善），療效根據(jù)國(guó)際工作組（IWG）療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：①非MDS及AML患者的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；③非RCT研究，如基礎(chǔ)研究、個(gè)案報(bào)道、單臂研究、綜述等；④干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane圖書館、中國(guó)知網(wǎng)（CNK I）、CBM、萬方、維普等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞：“Azacitidine”、“Myelodysplastic syndrome”；中文檢索詞：“阿扎胞苷”、“骨髓增生異常綜合征”。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2021年 1月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.2.2推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)用Rev Man5.3軟件進(jìn)行Meta分析、異質(zhì)性分析及偏倚檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果。根據(jù)預(yù)先設(shè)定的檢索策略及方法，初檢共獲得文獻(xiàn)613篇，經(jīng)剔除重復(fù)、閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入6篇文獻(xiàn)[2-7]，共計(jì)患者1108例，其中阿扎胞苷組554例、對(duì)照組554例。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果。納入研究均為RCT，但在隨機(jī)分配方法、是否采用盲法等方面存在較大偏倚。

2.3 Meta分析結(jié)果。治療總有效率 6項(xiàng)研究均報(bào)道了患者有效率，但各研究間存在異質(zhì)性（I2＝87%，P＜0.001），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示，阿扎胞苷組患者的治療有效率高于對(duì)照組[RR=1.6，95%CI（0.78，3.32）]，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.2）。在Rev Man 5.3軟件中，逐個(gè)排除所包含的研究進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除其中1篇研究[5]后，對(duì)結(jié)果影響較大。由于該研究對(duì)照措施為強(qiáng)化療，不同于其余研究以支持治療及小劑量化療為對(duì)照，故考慮對(duì)照措施是造成異質(zhì)性的主要原因。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖

2.4 亞組分析。將6篇研究根據(jù)對(duì)照措施不同分為最佳支持和小劑量化療對(duì)照、強(qiáng)化療對(duì)照兩組進(jìn)行亞組Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與最佳支持和小劑量化療對(duì)照，阿扎胞苷的有效率顯著提高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（RR=1.86，95%CI（1.04，3.34），P=0.04]。而與強(qiáng)化療對(duì)照，阿扎胞苷組治療有效率降低，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（RR=0.57，95%CI（0.42，0.78），P=0.0003]。

2.5 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。采用Rev Man 5.3軟件對(duì)兩個(gè)亞組進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果見圖2。由倒漏斗圖較為對(duì)稱，表明本研究無明顯的發(fā)表偏倚。

圖2 兩個(gè)亞組治療有效率漏斗圖

3 討論

近年來，對(duì)于DNA過度甲基化與惡性腫瘤的發(fā)生得到國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)，如多種癌癥細(xì)胞DNA中CoG序列均表現(xiàn)出過度甲基化，使得生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因沉默，從而細(xì)胞生長(zhǎng)失去調(diào)控引發(fā)疾病。在對(duì)于MDS患者的全基因組分析顯示，MDS患者DNA和RNA的過度甲基化非常普遍，且甲基化的程度同疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。而研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，MDS患者的多數(shù)表觀遺傳學(xué)變化是可逆的，使用甲基化抑制劑可降低DNA過度甲基化，使腫瘤抑制基因重新表達(dá)，從而起到治療作用。國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)也證實(shí)，隨著MDS患者基因組甲基化程度的減輕，患者可以生存獲益[8]。因此，NCCN指南將去甲基化治療列為中高危MDS患者的一線推薦治療方案。

阿扎胞苷是目前國(guó)內(nèi)外常用于MDS患者的去甲基化藥物之一，它是一種胞嘧啶核苷類似物，其分子式中用氮（N替代5號(hào)位碳（C），可整合到DNA胞嘧啶位置，與DNA共價(jià)結(jié)合產(chǎn)生去甲基化作用。同時(shí)，阿扎胞苷也可整合到RNA上（主要是tRNA，少部分整合到mRNA，tRNA），抑制蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。因此，阿扎胞苷具有雙通道作用。

本次Meta分析的結(jié)果表明，阿扎胞苷單藥治療MDS及AML的有效率顯著高于傳統(tǒng)常規(guī)治療，尤其是對(duì)于老年及其他預(yù)計(jì)不能耐受強(qiáng)烈化療的患者，阿扎胞苷治療比單純的最佳支持治療和小劑量阿糖胞苷等化療方案，可獲得更大的療效。但對(duì)于年輕、高?；颊撸⒃盏闹委熑匀徊荒苋〈鷤鹘y(tǒng)強(qiáng)烈化療所帶來的療效獲益。