郭文彬，王建新，桂琳琳，王曉季,3*，王李平*

(1.江西科技師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，江西 南昌 330013；2.江西科技師范大學(xué)藥學(xué)院，江西 南昌 330013；3.東莞理工學(xué)院化學(xué)工程與能源技術(shù)學(xué)院，廣東 東莞 523808)

苯并二氫吡喃-4-酮廣泛存在于天然產(chǎn)物分子和藥物分子中[1-3]，該類化合物具有多種生物活性，如抗癌[4]、抗HIV[5]、抗氧化[6]、抗煙草花葉病毒[7]、抗菌[8]等，其優(yōu)良的生物活性吸引了人們的廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)合成苯并二氫吡喃-4-酮的方法主要是基于2′-羥基查爾酮的分子內(nèi)氧雜Michael加成反應(yīng)[9-10]、鄰羥基苯乙酮和醛或酮的縮合環(huán)化反應(yīng)[11]等，然而這些方法存在反應(yīng)條件苛刻、底物適用范圍受限等問題。相較于傳統(tǒng)的合成方法而言，以鄰烯丙氧基芳醛類底物直接合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物的方法就顯得更加高效，反應(yīng)條件更加溫和，步驟簡短，底物適用范圍更廣。本文分別從氮雜環(huán)卡賓催化、金屬催化、光催化及無金屬催化4個方面進(jìn)行了闡述。

1 氮雜環(huán)卡賓催化

氮雜環(huán)卡賓(NHC)是一類高效的有機(jī)催化劑，在有機(jī)催化領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，其中心碳原子上有一對孤對電子，具有結(jié)構(gòu)多樣化、對空氣與氧化劑穩(wěn)定等特征。1995年，Cigenak[12]以噻唑類氮雜環(huán)卡賓為催化劑，以2-甲?；窖趸┧狨榈孜铮铣闪硕喾N1,4-二羰基結(jié)構(gòu)的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖1)。該法開創(chuàng)了Stetter反應(yīng)的先河。1996年，Enders[13]同樣以2-甲?；窖趸┧狨榈孜?，以手性三唑鹽氮雜環(huán)卡賓為催化劑，制備了一系列具有立體構(gòu)型的苯并二氫吡喃-4-酮化合物。該法立體選擇性良好，對后續(xù)進(jìn)行不對稱合成苯并二氫吡喃-4-酮的方法具有指導(dǎo)意義。

圖1 氮雜環(huán)卡賓催化合成苯并二氫吡喃-4-酮

2008年，Rovis[14]以三氮唑類氮雜環(huán)卡賓為催化劑，利用乙烯基亞磷氧化物和乙烯基磷酸酯在烯烴β位的強(qiáng)親電性，通過不對稱Stetter反應(yīng)合成了不對稱磷酰化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物。該法對簡單的烯酮和烯酸酯兩種親核受體也有較好的催化作用，收率最高可達(dá)99%，ee值高達(dá)96%。2009年，Glorius[15]以噻唑類氮雜環(huán)卡賓為催化劑，成功合成了苯并二氫吡喃-4-酮化合物。該法官能團(tuán)兼容性較強(qiáng)，適用于多種類型的鄰烯丙氧基芳甲醛類化合物，對含氮雜原子的鄰烯丙氮基芳甲醛類化合物也有較好的催化活性，最高收率達(dá)96%。然而，該法需要較高的反應(yīng)溫度(120 ℃)，能耗較高。2011年，Stefan[16]以手性三氮唑氮雜環(huán)卡賓為催化劑，高立體選擇性、高收率地合成了一系列苯并二氫吡喃-4-酮化合物，ee值都在99%以上，收率高達(dá)99%。但是該法使用的手性氮雜環(huán)卡賓催化劑較為昂貴。

氮雜環(huán)卡賓作為一類新型的有機(jī)催化劑，能高立體選擇性、高收率地合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物。但是目前仍存在試劑昂貴、制備工藝復(fù)雜等問題。

2 過渡金屬催化

近年來，金屬催化在苯并二氫吡喃-4-酮化合物的合成中應(yīng)用較為普遍。目前用于該反應(yīng)的催化劑主要是銀鹽，該類催化劑具有較高的催化活性，可以有效促進(jìn)氧雜環(huán)的形成，在有機(jī)反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。

李福偉等[17]以亞磷酸酯與鄰烯丙氧基芳甲醛進(jìn)行自由基串聯(lián)環(huán)化，合成了一系列磷酰化苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖2a)。他們發(fā)現(xiàn)，在過硫酸鉀作氧化劑的條件下，六氟銻酸銀的催化效果最佳，最高收率為70%。該法提出了兩種可能性的反應(yīng)機(jī)理：一種是在氧化劑作用下，亞磷酸酯首先形成磷?；杂苫缓笠l(fā)鄰烯丙氧基芳甲醛形成芳甲?；杂苫o接著進(jìn)行自由基分子內(nèi)環(huán)化，之后再與磷?；杂苫M(jìn)行自由基偶聯(lián)，得到磷酰化的苯并二氫吡喃-4-酮類化合物；另一種是磷酰基自由基首先與鄰烯丙氧基芳甲醛的末端雙鍵反應(yīng)，緊接著進(jìn)行自由基分子內(nèi)環(huán)化得到烷氧自由基中間體，最后經(jīng)氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖2 過渡金屬催化合成苯并二氫吡喃-4-酮

2017年，吳磊等[18]研究了硝酸銀和過二硫酸銨條件下進(jìn)行α-羰基羧酸與鄰烯丙氧基芳甲醛的反應(yīng)，合成了一系列苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖2b)。該法反應(yīng)收率適中，最高達(dá)73%。但是該反應(yīng)的官能團(tuán)兼容性有限，對于芳環(huán)上有硝基、氰基等缺電子官能團(tuán)，反應(yīng)無法進(jìn)行。2018年，趙玉芬等[19]報(bào)道了1,3-二羰基化合物與鄰烯丙氧基芳甲醛在銀催化劑作用下的反應(yīng)，用于合成1,5/1,3-二羰基化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖2c)。該法同時(shí)適用于含有缺電子和供電子基團(tuán)的1,3-二羰基化合物，最高收率達(dá)84%。隨后，他們以銀催化三級羰基酸和鄰烯丙氧基芳甲醛進(jìn)行脫羧及自由基串聯(lián)環(huán)化合成了苯并二氫吡喃-4-酮(圖2d)[20]。該法官能團(tuán)兼容性較強(qiáng)，多種三級羧酸以及不同類型的鄰烯丙氧基芳甲醛類化合物都能順利進(jìn)行反應(yīng)，并以中等至較高收率得到一系列的苯并二氫吡喃-4-酮化合物，高效地在C3位引入烷基。該方法對長鏈脂肪族、環(huán)類及橋環(huán)類三級羧酸均具有較好的催化效果。

2019年，文獻(xiàn)[21-22]報(bào)道了以硝酸銀為催化劑，在過硫化物為氧化劑的條件下將環(huán)丙醇與鄰烯丙氧基芳甲醛進(jìn)行自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列羰基化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖2e)。該法適用于脂肪族、芳香族及含雜原子的環(huán)丙醇，但是2-烯丙基噻吩醛在該反應(yīng)條件下不穩(wěn)定，反應(yīng)無法進(jìn)行。2020年，文獻(xiàn)[23]報(bào)道了芳基亞磺酸鈉鹽在硝酸銀與過硫酸鉀作用下合成磺?；讲⒍溥拎?4-酮化合物的研究成果(圖2f)。該法在考察含有氟、氯、溴、甲基等芳基亞磺酸鈉鹽的反應(yīng)時(shí)，均能以中等至較高收率得到目標(biāo)磺酰化苯并二氫吡喃-4-酮產(chǎn)物。但是該法沒有考察脂肪族亞磺酸鈉鹽的反應(yīng)活性，應(yīng)用范圍有限。

鄰烯丙氧基芳甲醛在金屬催化劑的作用下能與多類型的自由基前體(如亞磷酸酯、羰基羧酸、二羰基化合物、環(huán)丙醇等)反應(yīng)，構(gòu)建苯并二氫吡喃-4-酮骨架結(jié)構(gòu)，為后續(xù)合成結(jié)構(gòu)更加多樣化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物提供了借鑒。然而，由于金屬催化劑在使用過程中，不利于環(huán)保，甚至可能會造成金屬殘留于產(chǎn)物，因此開發(fā)更加經(jīng)濟(jì)環(huán)保的反應(yīng)體系仍有待進(jìn)一步探索。

3 可見光催化

2017年，Hong等[24]在釕光敏劑作用下，將鄰烯丙氧基芳甲醛與叔丁基過氧化氫(TBHP)進(jìn)行分子內(nèi)自由基環(huán)化和環(huán)氧化反應(yīng)，一步直接合成螺環(huán)氧基苯并吡喃-4-酮(圖3)。該法與文獻(xiàn)[25-26]報(bào)道的兩步操作相比更加快速、便捷。在相同反應(yīng)條件下，以鄰烯丙氧基芳甲醇為底物，加大叔丁基過氧化氫的用量，也能夠“一鍋法”一步直接合成螺環(huán)氧基苯并吡喃-4-酮化合物。該法底物適用范圍廣，最高收率可達(dá)83%，且反應(yīng)條件溫和，在室溫下即可進(jìn)行，該法為后續(xù)其他光敏催化劑作用下合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物提供了重要的參考依據(jù)。

圖3 光催化合成螺環(huán)氧基苯并吡喃酮化合物

朱剛國等[27]研究了可見光催化鄰烯丙氧基芳甲醛和α-溴羰基化合物進(jìn)行自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)(圖4a)。該法同樣以三聯(lián)吡啶氯化釕六水合物(Ru(bpy)3Cl2)為催化劑，合成了一系列環(huán)酮化合物，包括茚滿酮、環(huán)戊烯酮、3,4-二氫萘-1(2H)-酮和苯并吡喃-4-酮等，最高收率達(dá)85%。但是該法對亞甲基溴化合物和2-溴丙二腈等底物沒有催化效果。此外，該法僅僅局限于缺電子的α-溴羰基化合物的反應(yīng)，應(yīng)用范圍有限。

圖4 光催化合成苯并二氫吡喃-4-酮

2019年，Sarkar等[28]探究了鄰烯丙氧基芳甲醛和N-(酰氧基)鄰苯二甲酰亞胺的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)(圖4b)，發(fā)現(xiàn)在N,N-二異丙基乙胺作用下，曙紅Y(Eosin Y)的催化效果優(yōu)于玫瑰紅、熒光素、Ru(bpy)3Cl2等光敏催化劑，收率最高為77%。但是該法對有位阻的N-(酰氧基)鄰苯二甲酰亞胺催化效果較差。2019年，Hong等[29]再次報(bào)道了可見光誘導(dǎo)吡啶鎓鹽與醛類化合物進(jìn)行選擇性C—H酰化的策略。在對反應(yīng)底物進(jìn)行拓展研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，該法對鄰烯丙氧基芳甲醛與吡啶鎓鹽的C—H?；磻?yīng)同樣有較好的催化效果，合成了多種含吡啶結(jié)構(gòu)的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖4c)，收率在48%～57%。

宣俊等[30]采用可見光催化酰氯與鄰烯丙氧基芳甲醛合成了1,4-二酮苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖4d)。該法反應(yīng)條件溫和，在LED燈和太陽光下均有較好的催化效果，能夠適用于多種芳酰氯和雜環(huán)酰氯與鄰烯丙氧基芳甲醛的反應(yīng)。但是對芳環(huán)上有極缺電子的硝基、氰基等基團(tuán)的芳酰氯，則沒有催化活性，反應(yīng)無法進(jìn)行。周能能等[31]在研究乙?；磻?yīng)合成二氟乙?；谋讲⒍溥拎?4-酮化合物時(shí)發(fā)現(xiàn)，三(2-苯基吡啶)合銥(fac-Ir(ppy)3)相比于三(2,2′-聯(lián)吡啶)釕二(六氟磷酸)鹽(Ru(bpy)3(PF6)2)、Eosin Y等光敏催化劑有更好的催化效果(圖4e)。該法對芳環(huán)上有供電子取代的鄰烯丙氧基芳甲醛底物催化效果較好，但是對芳環(huán)上有硝基這類缺電子基團(tuán)的鄰烯丙氧基芳甲醛底物同樣沒有催化效果。

2020年，黃宏麗等[32]在fac-Ir(ppy)3條件下鄰烯丙氧基芳甲醛和α-溴羰基化合物進(jìn)行自由基串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列C3-烷基化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖4f)。該法底物適用范圍較廣，對芳環(huán)上有鹵素原子、甲基、叔丁基、甲氧基等基團(tuán)的鄰烯丙氧基芳甲醛底物有較好的催化效果，同時(shí)也適用于芳環(huán)上有硝基這類缺電子鄰烯丙氧基芳甲醛底物，最高收率可達(dá)91%。利用該方法還能合成二氫喹啉-4-酮化合物以及2,3-二氫萘-4(1H)-酮類化合物。

光催化是合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物的有效途徑，反應(yīng)條件較為溫和。然而，傳統(tǒng)的釕、銥等光敏催化劑較為昂貴，有待進(jìn)一步發(fā)展廉價(jià)且高效的光敏催化劑。

4 無金屬催化

相較于過渡金屬催化反應(yīng)條件而言，無金屬催化的反應(yīng)因其經(jīng)濟(jì)性好、無金屬殘留、綠色環(huán)保等特點(diǎn)而備受青睞。

Lee等[33]探索了叔丁基過氧化氫(TBHP)促進(jìn)鄰烯丙氧基芳甲醛的分子內(nèi)自由基環(huán)化反應(yīng)(圖5)，發(fā)現(xiàn)叔丁基過氧化氫的反應(yīng)效果優(yōu)于二叔丁基過氧化物、過氧化苯甲酸叔丁酯、過氧化二苯甲酰、過氧化二異丙苯氧化劑。該法官能團(tuán)兼容性較強(qiáng)，對芳環(huán)上有鹵素原子、甲氧基、叔丁基以及雙取代基團(tuán)的鄰烯丙氧基芳甲醛底物均有較好的效果。

圖5 過氧化物條件下合成苯并二氫吡喃-4-酮

唐林等[34]研究了無金屬催化條件下三氟甲基亞磺酸鈉鹽與鄰烯丙氧基芳甲醛的反應(yīng)，合成了一系列三氟甲基化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物(圖6a)。該法能夠合成多種三氟甲基化的苯并二氫吡喃-4-酮化合物，但是收率較低，最高收率為68%，在某種程度上應(yīng)用有限。

圖6 過硫化物條件下合成苯并二氫吡喃-4-酮

2019年，肖詠梅等[35]報(bào)道了在四丁基溴化銨(TBAB)和過硫酸鉀的共同作用下，醛類化合物與鄰烯丙氧基芳甲醛合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物的研究成果(圖6b)。該法適用于脂肪族、芳香族的醛與鄰烯丙氧基芳甲醛的反應(yīng)，對芳環(huán)上有甲基、鹵素原子、叔丁基取代的鄰烯丙氧基芳甲醛底物也有較好的反應(yīng)效果，最高收率達(dá)80%。但是當(dāng)甲醛與鄰烯丙氧基苯甲醛反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)無法進(jìn)行。王磊等[36]在過二硫酸銨的作用下，以亞磺酸與鄰烯丙氧基芳甲醛為原料合成磺?；谋讲⒍溥拎?4-酮化合物(圖6c)。脂肪族亞磺酸、芳香族亞磺酸與鄰烯丙氧基芳甲醛的反應(yīng)均有較好的效果，最高收率達(dá)91%。但是當(dāng)?shù)孜锸青徬┍技兹?、鄰烯丙硫基芳甲醛時(shí)，反應(yīng)則無法進(jìn)行。

5 展 望

苯并二氫吡喃-4-酮廣泛存在于天然產(chǎn)物分子和藥物分子中，且具有優(yōu)良的生物活性。近年來先后報(bào)道了氮雜環(huán)卡賓催化、金屬催化、光催化及無金屬催化鄰烯丙氧基苯甲醛合成苯并二氫吡喃-4-酮化合物的研究成果。這些方法適用范圍廣，官能團(tuán)兼容性強(qiáng)，收率較高，為后續(xù)合成其他苯并二氫吡喃-4-酮化合物提供了參考。但是這些方法存在試劑昂貴、制備工藝復(fù)雜等問題，仍需進(jìn)一步探索更加經(jīng)濟(jì)、綠色、環(huán)保的反應(yīng)體系，以滿足未來苯并二氫吡喃-4-酮化合物的結(jié)構(gòu)修飾和新藥研發(fā)的發(fā)展需求。