陳麗，姚建新，陳赟，陳菊萍，魚汀，武燕，張欣瑋，方力，高勝亞

（江蘇省常熟市中醫(yī)院（新區(qū)醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，江蘇常熟 215500）

老年認(rèn)知功能障礙已成為全球致殘率和致死率增長最快的疾病[1]，目前，我國老年人口數(shù)已占總?cè)丝跀?shù)的10.15%，隨著國家老齡化的不斷加劇，老年性認(rèn)知障礙的發(fā)病率也呈逐年增加的趨勢，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，2050年全世界老年人口數(shù)值將達(dá)到20.2億，而在我國老年人口將達(dá)到4.8億，約占全球老年人口的1/4。阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種以近期記憶損害為主要臨床表現(xiàn)的疾病，主要病理改變?yōu)槔夏臧?、神?jīng)纖維纏結(jié)，是一種退行性神經(jīng)障礙疾病。該病會(huì)嚴(yán)重影響老年群體的身體健康。有研究表明，我國AD患者已超過900萬人[2]，但僅有26.9%的患者被正確診斷[3]。輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）已被認(rèn)定與AD相關(guān)，處于正常衰老與AD的中間狀態(tài)，未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)知功能輕度受損害的一種狀態(tài)[4]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年有10%～15%的MCI發(fā)展為AD[5]。近年來，臨床實(shí)踐表明[6]，大部分MCI會(huì)最終演變?yōu)锳D，MCI被認(rèn)為是AD的前期狀態(tài)。通過早期篩查識(shí)別MCI人群，并在MCI階段采取提高認(rèn)知的行為或適當(dāng)藥物進(jìn)行干預(yù)，可延緩疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，早期識(shí)別MCI患者，觀察研究MCI與AD的大腦生物化學(xué)異常、代謝物質(zhì)變化等內(nèi)在關(guān)系，對(duì)MCI階段實(shí)施干預(yù)治療，減緩病情進(jìn)展，甚至阻止MCI發(fā)展為AD具有重要意義。但腦內(nèi)代謝物質(zhì)的狀況及變化不能直接進(jìn)行觀測，而氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）屬于一類非創(chuàng)傷性的活體生化代謝檢驗(yàn)技術(shù)，可檢測認(rèn)知功能障礙和認(rèn)知損害程度。基于此，本研究旨在探究1H-MRS觀察MCI在海馬及杏仁核區(qū)的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取本院2013年至2018年收治的MCI患者22例（MCI組）、阿爾茨海默病患者9例（阿爾茨海默病組）及健康體檢者10名（正常對(duì)照組）作為研究對(duì)象?；颊呒覍倬鶎?duì)本研究知情，并自愿簽署知情同意書。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：MCI組患者診斷符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；正常對(duì)照組均無記憶功能障礙或認(rèn)知能力下降的主訴，且無客觀認(rèn)知功能明顯減退情況，常規(guī)頭顱MRI檢查無明顯腦血管病變、腦白質(zhì)病變等異常改變；阿爾茨海默病組患者符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有受檢者無嚴(yán)重心臟病、呼吸道疾病、肝腎功能異常；血液化驗(yàn)葉酸、維生素B1、甲狀腺功能等正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病、腦腫瘤及顱腦損傷病史者；藥物或腦神經(jīng)中毒所致認(rèn)知功能障礙者；存在腦血管病病史者；嚴(yán)重腦白質(zhì)變性、腦積水者；有明顯焦慮、抑郁情緒者。

1.2 方法采用磁共振掃描儀（SiemensTrioTIM 1.5T）進(jìn)行檢測，選擇英國SIEMENS 1.5T Avanto超導(dǎo)磁共振掃描儀，以頭顱線圈實(shí)施MRI篩查，其中，橫斷面T1WI：TR值550 ms、TE值8.7 ms、層厚8.4 mm、層間距值1.4mm、FOV值220 mm×20 mm、矩陣512×512。橫斷面T2WI：TR值4 000 ms、TE值99 ms、層厚8.4 mm、層間距1.4 mm、FOV值220 mm×220 mm、矩陣512×512。橫斷面DWI：TR值3 400 ms、TE值102 ms、層厚8.4 mm、層間距1.4 mm、FOV值230 mm×230 mm。

1H-MRS操作過程：首先進(jìn)行腦功能三維成像分析，t1-mprage-sag-p2序列掃描，結(jié)合矢狀位確定與海馬和杏仁核相平行的橫斷位、與海馬和杏仁核長軸相垂直的冠狀位，然后實(shí)施MRS定位分析。于圖像中確定海馬、杏仁核的邊界線，再通過Tools軟件自動(dòng)計(jì)算該區(qū)域的面積大小，再與層厚相乘，確定海馬、杏仁核的面積，計(jì)算各層體積總和，即該層海馬和杏仁核的總體積。選擇CSI-matrix序列進(jìn)行篩查，主要集中于顱內(nèi)無脂肪組織區(qū)域，掃描儀自行進(jìn)行基線校對(duì)，并實(shí)施勻場、抑水，確保水的半高峰＜10 HZ，再實(shí)施掃描，其參數(shù)TR、TE分別為1 500、135 ms，多體素相位矩陣16×16、厚度為10 mm、FOV為160 mm、成像時(shí)間約12 min。對(duì)掃描后獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，通過傅立葉轉(zhuǎn)換確定原始相位圖，如化學(xué)位移圖（CSI）、波普（S）、代謝圖（MI）、代謝與解剖圖的疊加圖，然后統(tǒng)計(jì)N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（CHO）、肌酸（Cr）峰下曲線面積，隨后計(jì)算NAA/Cr、CHO/Cr值。

1.3 觀察指標(biāo)比較3組臨床資料、杏仁核和海馬區(qū)域NAA/Cr值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床資料比較3組年齡、受教育年限、漢密爾頓評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；阿爾茨海默病組MoCA評(píng)分，明顯低于MCI組和正常對(duì)照組，兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組臨床資料比較

2.2 3組杏仁核和海馬區(qū)域NAA/Cr、Cho/Cr值比較阿爾茨海默病組杏仁核NAA/Cr值、杏仁核CHO/Cr值、海馬NAA/Cr值、海馬CHO/Cr值均低于MCI組和正常對(duì)照組，且MCI組均高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 3組杏仁核和海馬區(qū)域NAA/Cr、Cho/Cr值比較

3 討論

阿爾茲海默癥嚴(yán)重威脅老年人身心健康，但目前仍缺少特效治療藥物，因此，該病早診斷、早治療對(duì)于控制患者病情具有重要意義。近年來的研究大多圍繞海馬、顳葉、扣帶回甚至額葉等結(jié)構(gòu)，研究內(nèi)容包括結(jié)構(gòu)大小、網(wǎng)絡(luò)連接纖維、靜息態(tài)功能磁共振，但針對(duì)MCI這個(gè)階段，進(jìn)行關(guān)于認(rèn)知的1H-MRs的研究較少[7-8]。1H-MRs屬于一種無創(chuàng)檢測方法，經(jīng)過對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一系列生物化學(xué)代謝因子展開研究，能更全面地分析AD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)一些復(fù)雜代謝物的變化狀態(tài)，同時(shí)，可增強(qiáng)重復(fù)檢查的穩(wěn)定性[9]。

有研究[10]認(rèn)為，阿爾茨海默病患者的顱腦組織一般會(huì)出現(xiàn)不同情況的變化，如形態(tài)學(xué)變化、神經(jīng)生物化學(xué)變化、代謝因子變化等。其中形態(tài)學(xué)變化通常能借助CT或核磁共振等實(shí)施掃描分析，另外，1H-MRS能對(duì)AD的腦組織代謝物的變化進(jìn)行分析，對(duì)于相同疾病的患者，處于不同發(fā)病周期的，其結(jié)構(gòu)可能存在改變亦可能變化不明顯，因此，1H-MRS可檢測不同階段AD患者代謝物指標(biāo)的變化趨勢，若患者有明顯的認(rèn)知功能障礙的癥狀，而顱內(nèi)結(jié)構(gòu)物明顯改變，海馬的NAA/Cr、MI/Cr等代謝物質(zhì)的轉(zhuǎn)變一般作為確診AD的輔助指標(biāo)。NAA值屬于神經(jīng)元功能活動(dòng)的一個(gè)關(guān)鍵標(biāo)記物[11]，能體現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞活性的變化。同時(shí)，對(duì)于典型AD患者，最先發(fā)生結(jié)構(gòu)及細(xì)胞功能異變的區(qū)域通常集中于顳葉內(nèi)側(cè)，隨后影響嗅皮層、海馬、海馬旁回等位置，引起邊緣區(qū)域的異變，但最后發(fā)生異常改變的位置為感覺皮層。臨床實(shí)踐表明，海馬是1H-MRS對(duì)AD臨床研究的一個(gè)典型位置，但在MCI、AD初期，并非每例患者均存在典型的AD結(jié)構(gòu)異變，且代謝物質(zhì)變化不明顯，因此，在此階段能發(fā)現(xiàn)異常，可對(duì)早期診斷MCI提供幫助，即能彌補(bǔ)臨床對(duì)AD早期識(shí)別。此外，AD較典型的波譜變化位置集中于海馬、額葉皮層兩個(gè)部位，其NAA明顯降低，因此，如在MCI階段發(fā)現(xiàn)類似的變化，利于進(jìn)一步診斷和治療。

膽堿是細(xì)胞膜磷脂代謝的一種中間代謝產(chǎn)物，CHO參與細(xì)胞膜的構(gòu)成，能反映細(xì)胞代謝、髓鞘形成、膠紙?jiān)錾凹?xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)情況，早期對(duì)顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞增殖旺盛，細(xì)胞代謝較快，細(xì)胞膜和細(xì)胞器的崩解可釋放游離的膽堿，導(dǎo)致波譜表現(xiàn)為CHO峰升高。同時(shí)，腫瘤浸潤正常腦組織可導(dǎo)致細(xì)胞膜合成加速，導(dǎo)致CHO波峰升高。正常腦組織中NAA峰應(yīng)為最高峰，峰高降低表示神經(jīng)元受損，其高低與神經(jīng)元及軸突數(shù)量有關(guān)[12]。

本研究結(jié)果表明，阿爾茨海默病組MoCA評(píng)分，明顯低于MCI組和正常對(duì)照組，兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。阿爾茨海默病組杏仁核NAA/Cr值、杏仁核CHO/Cr值、海馬NAA/Cr值、海馬CHO/Cr值均低于MCI組和正常對(duì)照組，且MCI組均低于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），推測在結(jié)構(gòu)改變期間或者在結(jié)構(gòu)改變之前已存在分子結(jié)構(gòu)的變化，且以NAA/Cr改變?yōu)闉橹?，杏仁核距離海馬較近，杏仁核NAA/Cr有明顯改變，杏仁核參與認(rèn)知功能，但在分子結(jié)構(gòu)改變無海馬明顯，推測海馬與杏仁核在結(jié)構(gòu)上距離較近，同時(shí)，存在代謝物質(zhì)改變，NAA/Cr水平明顯降低，NAA值是神經(jīng)元功能的標(biāo)志物[13]反映神經(jīng)元活性，其降低功能已下降。此外，患者在認(rèn)知功能輕度降低時(shí)存在NAA/Cr的降低，此時(shí)細(xì)胞仍能工作，但已不能從事較為復(fù)雜的或難度較高的工作，主要原因?yàn)?，?xì)胞膜Cho/Cr無明顯變化，在此期間如給予細(xì)胞一些刺激或能量，則細(xì)胞可能恢復(fù)相關(guān)功能，推測在此階段給予治療有效的理論推測基礎(chǔ)。但一旦達(dá)到阿爾茨海默病的一定時(shí)期，細(xì)胞膜的功能亦出現(xiàn)變化，此時(shí)再給予刺激效果則不理想。在阿爾茨海默病臨床期給予治療仍能有效，但表現(xiàn)為臨床靜默或未明顯進(jìn)展。有研究表明[14]，相對(duì)70～80歲人群中，癡呆的發(fā)病率成倍增長，可能在細(xì)胞維持正常結(jié)構(gòu)期間時(shí)間相對(duì)較長，而一旦進(jìn)入細(xì)胞凋亡期，則進(jìn)展速度加快，且不可逆。

綜上所述，MCI和阿爾茨海默病患者杏仁核NAA/Cr值、杏仁核CHO/Cr值、海馬NAA/Cr值、海馬CHO/Cr值均呈下降趨勢，氫質(zhì)子磁共振波譜在海馬和杏仁核區(qū)域的成像分析能初步判斷認(rèn)知功能的下降程度。