俞 霄 沈群弟

紹興市第七人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，312000 浙江 紹興

卵巢癌是女性癌癥死亡的主要原因之一。卵巢癌的早期診斷有一定局限，患者確診時(shí)大多數(shù)已處于晚期，多數(shù)患者在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，而5年生存率低于50%[1]。 CA125是卵巢癌應(yīng)用較為廣泛的腫瘤標(biāo)志物，但早期卵巢癌中CA125水平可能不會(huì)升高，某些良性卵巢腫瘤CA125水平可有升高，因此CA125作為判斷卵巢腫瘤良惡性的指標(biāo)存在一定局限[2]。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(neutro phil to lymphocyte ratio, NLR)及血小板/淋巴細(xì)胞比率(platelet to lymphocyte ratio, PLR)升高與癌癥的預(yù)后等密切相關(guān)[3-4]，并有研究表明NLR 及PLR 可作為卵巢腫瘤血清生物學(xué)指標(biāo)，有效辨別卵巢腫瘤良惡性[5]。然而目前能直接簡(jiǎn)單結(jié)合上述指標(biāo)對(duì)卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)的研究尚不多。因此，本研究通過(guò)回顧性分析某醫(yī)院婦產(chǎn)科卵巢腫瘤手術(shù)患者的相關(guān)臨床資料，分析相關(guān)指標(biāo)因素，構(gòu)建預(yù)測(cè)卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型，為卵巢腫瘤患者的病情診斷、治療及預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

回顧性分析2015年1 月至2019年1月期間某院婦產(chǎn)科行卵巢腫瘤手術(shù)患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年滿18周歲；(2)術(shù)前1 周內(nèi)血常規(guī)、CA125數(shù)據(jù)完整；(3)術(shù)后病理診斷明確良惡性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前合并急性感染性疾病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病等；(2)1個(gè)月內(nèi)有輸血史；(3)術(shù)前使用抗生素；(4)臨床資料不完整。

1.2 研究方法

收集患者入院時(shí)的一般臨床資料，包括年齡、血常規(guī)、CA125等指標(biāo)，以及術(shù)后病理結(jié)果等。血常規(guī)及CA125測(cè)定均為術(shù)前1周內(nèi)抽取外周靜脈血5 mL檢查。NLR及PLR值通過(guò)計(jì)算血常規(guī)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值獲得。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

收集卵巢腫瘤手術(shù)患者的臨床資料，共有92例符合納入標(biāo)準(zhǔn)，平均年齡(50.76±18.01)歲。依據(jù)術(shù)后病理，分為卵巢癌組56例，良性卵巢腫瘤組36例。兩組患者的年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；卵巢癌組CA125、NLR及PLR高于良性卵巢腫瘤組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)的二元logistic回歸分析

將2組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)(CA125、NLR及PLR)納入多因素分析。以是否為卵巢癌為因變量(卵巢癌= 1，良性卵巢腫瘤= 0)，以上述所選出的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行二元logistic回歸分析。結(jié)果表明，NLR、PLR為卵巢癌的危險(xiǎn)因素(OR>1,P<0.05)。見表2。

表2 卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)的多因素logistic回歸分析

2.3 卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)列線圖的建立

將CA125、NLR及PLR定為預(yù)測(cè)因素，是否卵巢癌為臨床結(jié)局，建立卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)列線圖。見圖1。每個(gè)變量對(duì)應(yīng)上方評(píng)分標(biāo)尺的得分(points)，總分(total point)范圍為0～180分，總分對(duì)應(yīng)在卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)軸上的數(shù)值即為卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)，總分越高，卵巢腫瘤惡性的風(fēng)險(xiǎn)越高。

圖1 卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)列線圖

2.4 卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

根據(jù)卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)分別與CA125、NLR、PLR及聯(lián)合預(yù)測(cè)的比較，繪制ROC 曲線，計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)，AUC的取值范圍在0.5和1之間，AUC越接近1.0，表明診斷準(zhǔn)確性越高。CA125、NLR、PLR及聯(lián)合預(yù)測(cè)卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)對(duì)應(yīng)的AUC分別為0.813、0.924、0.954及0.983(P<0.05)，聯(lián)合預(yù)測(cè)模型 AUC為0.983，故認(rèn)為該模型準(zhǔn)確性尚可。見圖2。CA125最佳截?cái)嘀禐?3.6，靈敏度為0.661，特異度為0.861。NLR最佳截?cái)嘀禐?.34，靈敏度為0.857，特異度為0.889。PLR最佳截?cái)嘀禐?39，靈敏度為0.875，特異度為0.972。聯(lián)合預(yù)測(cè)最有診斷價(jià)值，聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的計(jì)算公式為CA125+(1.491/0.099)×NLR+(0.103/0.099)×PLR，聯(lián)合預(yù)測(cè)最佳截?cái)嘀禐?60.5，靈敏度為0.964，特異度為1。

圖2 CA125、NLR、PLR以及聯(lián)合預(yù)測(cè)卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

2.5 卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)列線圖的評(píng)價(jià)

對(duì)卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)列線圖進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，calibration曲線中x軸代表卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)(predicted probability)，y軸代表實(shí)際發(fā)生的卵巢癌(actual diagnosed)，對(duì)角虛線表示理想預(yù)測(cè)模型(ideal)，實(shí)線表示實(shí)際的預(yù)測(cè)能力(bias-corrected)，越接近對(duì)角線表示與理想模型越一致，預(yù)測(cè)能力越好。列線圖預(yù)測(cè)模型實(shí)際的預(yù)測(cè)能力曲線在對(duì)角虛線下方，對(duì)卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)有一定的高估偏差。 calibration曲線顯示如果模型的預(yù)測(cè)值越大，卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率越大，并且高估的偏差越小。見圖3。

圖3 卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)列線圖的一致性評(píng)價(jià)

3 討論

目前卵巢癌的主要輔助檢查方法包括血清CA125以及影像學(xué)檢查。目前有關(guān)卵巢癌相關(guān)血清標(biāo)志物的研究發(fā)展迅速，但這些新型卵巢癌血清標(biāo)志物的研究并不成熟，難以作為常規(guī)臨床檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行臨床應(yīng)用[6-8]。因此，簡(jiǎn)單、快速、有效地尋找預(yù)測(cè)卵巢腫瘤患者卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的影響因素，給予早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是臨床的關(guān)注重點(diǎn)。

本研究對(duì)比卵巢癌組與良性卵巢腫瘤組，卵巢癌組CA125、NLR及PLR高于良性卵巢腫瘤組。將相關(guān)指標(biāo)納入多因素分析，logistic回歸分析表明，NLR及PLR為卵巢癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。炎癥反應(yīng)在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中作用明顯，C-反應(yīng)蛋白與卵巢癌預(yù)后不良有關(guān)，NLR是可以作為卵巢癌患者預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)NLR 作為預(yù)測(cè)腫瘤良惡性的指標(biāo)也越來(lái)越受到關(guān)注[9-10]。本研究中，卵巢癌組NLR高于良性卵巢腫瘤組，與既往研究相符。有研究顯示血小板可以促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，外周血中血小板計(jì)數(shù)升高與晚期卵巢癌密切相關(guān)，PLR與卵巢癌預(yù)后相關(guān)，可以作為卵巢癌診斷的篩選工具[11-12]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，與良性卵巢腫瘤組相比，卵巢癌組PLR高于良性卵巢腫瘤組。

列線圖預(yù)測(cè)模型依據(jù)篩選出的相關(guān)指標(biāo)，各指標(biāo)占有不同分值，最后得出所有指標(biāo)的總分，獲得風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值，直觀地評(píng)估指標(biāo)診斷的準(zhǔn)確度，目前得到廣泛應(yīng)用[13-16]。本研究回顧性分析利用基層醫(yī)院數(shù)據(jù)建立了卵巢腫瘤患者卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，CA125、NLR、PLR預(yù)測(cè)卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)對(duì)應(yīng)的AUC分別為0.832、0.924、0.954，模型聯(lián)合預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)AUC為0.983，利用模型結(jié)合3項(xiàng)指標(biāo)，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確更高。calibration曲線對(duì)列線圖一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)，列線圖預(yù)測(cè)模型實(shí)際的預(yù)測(cè)能力曲線在對(duì)角虛線下方，對(duì)卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)有一定的高估偏差；但calibration曲線顯示如果模型的預(yù)測(cè)值越大，卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生概率越大，并且高估的偏差越小。這表明了模型一致性尚可，特別是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的卵巢腫瘤患者意義尤為明顯，高估的偏差可能與樣本量偏少、納入的影響因素不多有關(guān)。本模型主要指標(biāo)僅涉及簡(jiǎn)單的血常規(guī)及CA125指標(biāo)，基層醫(yī)院已經(jīng)基本普及推廣，對(duì)卵巢腫瘤患者卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)快速有效評(píng)判、診斷有一定的價(jià)值。

綜上所述，NLR升高及PLR升高是卵巢腫瘤患者惡性風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于CA125、NLR及PLR指標(biāo)建立的卵巢腫瘤患者惡性風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確性尚可，對(duì)醫(yī)務(wù)人員快速簡(jiǎn)單地進(jìn)行卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)判定具有一定的價(jià)值。但由于本研究為單中心病例、樣本量偏少、納入的影響因素有限，可進(jìn)一步通過(guò)多中心、大樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。