唐寒梅 張勝康 顏覓 袁聃 曹涵涓 張小兵 白麗瓊 易恒仲 唐細(xì)良

近年來(lái)，肺結(jié)核與2型糖尿病共病(pulmonary tuberculosis-type 2 diabetes mellitus，PTB-T2DM)[1]在臨床上越來(lái)越常見(jiàn)，根據(jù)結(jié)核病發(fā)病的病因分析，成人結(jié)核病發(fā)病患者中有15%是由糖尿病因素引起[2]。已有研究表明，T2DM患者發(fā)生結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的3.59倍[3]。這對(duì)全球的結(jié)核病防控造成了很大的威脅。T2DM患者由于代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能受損，導(dǎo)致易并發(fā)肺結(jié)核， PTB和T2DM都是慢性消耗性疾病，并發(fā)時(shí)癥狀嚴(yán)重，病情進(jìn)展較快，治療效果欠佳，營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率達(dá)到35.6%～71.2%[4-6]，是結(jié)核病患者中需要重點(diǎn)監(jiān)控及加強(qiáng)管理的一類人群。因此，營(yíng)養(yǎng)支持是PTB-T2DM患者輔助治療的重要措施。本研究在糖尿病型專用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑的基礎(chǔ)上加用益生菌，探索對(duì)PTB-T2DM伴營(yíng)養(yǎng)不良患者的治療效果，旨在為準(zhǔn)確評(píng)價(jià)PTB-T2DM患者營(yíng)養(yǎng)狀況并制定相關(guān)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施提供依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

按隨機(jī)數(shù)字表法將2018年1月5日開(kāi)始在湖南省胸科醫(yī)院收治的 PTB-T2DM伴營(yíng)養(yǎng)不良的患者納入觀察組和對(duì)照組，至2020年12月15日觀察組共納入75例，其中男60例(80.0%)，女15例(20.0%)，年齡范圍18～80歲，平均年齡(60.8±8.6)歲，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(nutritional risk screening 2002，NRS2002)評(píng)分為(4.5±0.9)分；對(duì)照組納入75例，治療期間，因不能繼續(xù)營(yíng)養(yǎng)治療剔除3例，最終納入72例，其中男51例(70.8%)，女21例(29.2%)，年齡范圍18～83歲，平均年齡(57.9±10.6)歲，NRS2002評(píng)分為(4.4±0.9)分。兩組納入患者的性別分布(χ2=2.117，P=0.145)、年齡(t=1.020，P=0.311)、NRS2002評(píng)分(t=0.684，P=0.495)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

二、納入、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～85歲；(2)初治肺結(jié)核患者；(3)并發(fā)T2DM患者；(4)伴有營(yíng)養(yǎng)不良患者。PTB的診斷符合《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[7]標(biāo)準(zhǔn)，T2DM診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[8]，PTB患者營(yíng)養(yǎng)不良診斷是經(jīng)營(yíng)養(yǎng)科醫(yī)生根據(jù)《結(jié)核病營(yíng)養(yǎng)治療專家共識(shí)》[9]專業(yè)評(píng)估后判定。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肝、腎疾病，腫瘤，以及患自身免疫性疾病的患者；(2)嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥的患者(糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等)；(3)不能接受抗結(jié)核、降糖藥品治療，以及有腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌證患者；(4)不愿意參與研究的患者。

3. 剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療依從性差，中途不能繼續(xù)營(yíng)養(yǎng)治療。

三、樣本量計(jì)算

采用優(yōu)劣性臨床試驗(yàn)的樣本量計(jì)算公式：n=(Uα+Uβ)22P(1-P)/(P1-P0)2。n為每一組所需要的樣本量，其中α取0.05，β取0.1，P0取50.1%，P1取 25.5%[10]，計(jì)算得n=(1.65+1.28)2×2×0.378×(1-0.378)/(0.255-0.501)2≈68例，考慮10%的失訪，各組需納入75例患者，擬需納入研究對(duì)象150例。

四、研究方法

納入患者給予抗結(jié)核藥品治療及降糖藥品等常規(guī)治療并進(jìn)行糖尿病飲食宣教。且兩組患者均在入組后24 h內(nèi)給予本院營(yíng)養(yǎng)科配制的低GI型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液，營(yíng)養(yǎng)液制劑配制標(biāo)準(zhǔn)：粉劑(低GI型全營(yíng)養(yǎng)素50 g、乳清蛋白30 g、谷氨酰胺5 g、微量元素3 g、水溶性維生素1 g、脂溶性維生素1 g)，熱量按25～30 kcal·kg-1·d-1，加適量溫開(kāi)水溶解配制成600 ml乳劑，分別于每日10:00、14:00、19:00服用200 ml。觀察組在以上基礎(chǔ)上加用復(fù)合益生菌顆粒(上海勵(lì)成營(yíng)養(yǎng)科技有限公司生產(chǎn)，2 g/包)，主要包括乳酸菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、副干酪乳桿菌等，用溫水沖服或者加入營(yíng)養(yǎng)液中一起服用，4 g/d，兩組患者連續(xù)營(yíng)養(yǎng)治療14 d。

五、觀察指標(biāo)

營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)指標(biāo)，包括治療前和治療14 d后血清白蛋白(Alb)、血清總蛋白(TP)、血紅蛋白(Hb)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)；血糖指標(biāo)，包括治療前和治療14 d后空腹血糖；計(jì)算：體質(zhì)量變化百分比=(治療后體質(zhì)量-治療前體質(zhì)量)/治療前體質(zhì)量×100%；不良反應(yīng)指標(biāo)，包括治療前和治療14 d后腹脹、腹瀉、便秘、惡心、嘔吐、消化道出血等胃腸道癥狀發(fā)生情況。

六、倫理學(xué)審查

本研究經(jīng)過(guò)湖南省胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)(LS2020111101)，所有納入研究者均簽署知情同意書(shū)。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 兩組患者營(yíng)養(yǎng)治療前后營(yíng)養(yǎng)狀況

1. 觀察組治療前后營(yíng)養(yǎng)狀況：Hb、Alb、TP、BMI治療后均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為5.024、3.952、4.342、4.957，P值均<0.01)(表1)。

2. 對(duì)照組治療前后營(yíng)養(yǎng)狀況：Hb、Alb、TP治療后均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為3.234、3.137、4.273，P值均<0.01)；BMI在治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

3. 觀察組與對(duì)照組營(yíng)養(yǎng)治療14 d后比較：觀察組Hb、Alb、BMI上升值均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.667、2.023、2.288，P值分別為0.008、0.046、0.023)(表1)。

表1 不同營(yíng)養(yǎng)觀察指標(biāo)在兩組患者治療前后的比較

二、兩組患者營(yíng)養(yǎng)治療前后血糖水平比較

1. 觀察組治療前后血糖水平：觀察組治療后空腹血糖為(7.18±1.91) mmol/L，低于治療前的(9.50±3.55) mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.073，P<0.05)。

2. 對(duì)照組治療前后血糖水平：對(duì)照組治療后空腹血糖為(8.08±3.55) mmol/L，低于治療前的(9.52±4.37) mmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.510，P<0.01)。

3. 觀察組與對(duì)照組營(yíng)養(yǎng)治療14 d后血糖水平：觀察組空腹血糖為(7.18±1.91) mmol/L，低于對(duì)照組的(8.08±3.55) mmol/L，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.438，P=0.151)。

三、兩組患者營(yíng)養(yǎng)治療期間胃腸道反應(yīng)

在整個(gè)營(yíng)養(yǎng)治療期間，觀察組患者腹脹、腹瀉、便秘發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。而出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀兩組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，兩組均未出現(xiàn)消化道出血的情況。在治療期間發(fā)生上述癥狀的患者給予對(duì)癥處理后均有好轉(zhuǎn)(表2)。

表2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)治療期間胃腸道反應(yīng)比較

討 論

近年來(lái)，PTB和T2DM的關(guān)系得到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注，結(jié)核病與T2DM共病患者的預(yù)后欠佳，與無(wú)T2DM的PTB患者相比，具有更高的治療失敗率、復(fù)發(fā)率和病亡率[11]。這兩種疾病的共病，對(duì)全球公眾健康的影響要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單一PTB或者T2DM的危害[12]。呂和等[13]對(duì)PTB-T2DM患者調(diào)查研究顯示，PTB-T2DM患者能量、蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物攝入均明顯低于T2DM患者。也有研究表明，PTB-T2DM患者大多存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，且大多數(shù)為蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良[4]。一方面，T2DM患者血糖控制與飲食密切相關(guān)，需控制熱量、適量蛋白質(zhì)飲食，且需要終生營(yíng)養(yǎng)治療。另一方面，肺結(jié)核患者由于處于高代謝狀態(tài)，需要進(jìn)食高熱量、高蛋白飲食糾正負(fù)氮平衡，兩種疾病共存時(shí)，既要保證營(yíng)養(yǎng)，又要控制血糖穩(wěn)定，無(wú)疑增加了患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的機(jī)會(huì)。因此，這類患者營(yíng)養(yǎng)支持必不可少，《結(jié)核病與糖尿病共病的治療管理專家共識(shí)》[1]也將營(yíng)養(yǎng)支持作為結(jié)核病與T2DM共病的治療管理中不可缺少的一部分。

本研究中，觀察組和對(duì)照組患者均選用低GI型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，結(jié)果顯示腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能夠有效改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，提高免疫力，同時(shí)有利于控制患者的血糖水平，這與國(guó)內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果一致[14-15]。張勝康等[16]對(duì)耐多藥結(jié)核病患者應(yīng)用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，也取得較好效果。合理的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能夠改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況，促進(jìn)胃酸分泌和胃腸蠕動(dòng)，維護(hù)胃腸道黏膜屏障功能，減少細(xì)菌易位，從而減少感染性癥狀的發(fā)生[17-18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能更好地改善PTB-T2DM患者腸道功能，這表明乳酸菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌等益生菌能夠有效糾正腸道菌群失衡，維持腸道黏膜屏障完整性，降低腸道并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一般情況下，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)腹脹、腹瀉、便秘等不耐受的癥狀，并且胃腸道反應(yīng)在抗結(jié)核藥品和降糖藥同時(shí)治療時(shí)最常見(jiàn)。有研究提示，當(dāng)兩者聯(lián)用時(shí)，30%的患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，若不及時(shí)干預(yù)，則會(huì)影響治療效果以及降低患者依從性，對(duì)整個(gè)治療過(guò)程產(chǎn)生負(fù)面影響[19]。近年來(lái)，益生菌在PTB-T2DM患者中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，Lin等[20]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)給患者補(bǔ)充益生菌干酪乳酸菌可以改善抗結(jié)核藥品治療導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)，有助于抗結(jié)核治療中腸道菌群紊亂的恢復(fù)。Ejtahed 等[21]給T2DM患者每日添加300 g益生菌酸奶后發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平顯著降低，且紅細(xì)胞超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性均顯著增加。

本研究不足之處：(1)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)時(shí)間過(guò)短，影響試驗(yàn)結(jié)果的有效性，未來(lái)研究會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng)觀察時(shí)間。(2)本研究納入的觀察指標(biāo)較少，缺少患者感染、免疫等評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，在今后的研究中將進(jìn)一步補(bǔ)充完善，并進(jìn)行有關(guān)不同預(yù)防和治療措施的對(duì)比研究。(3)本研究存在一些潛在偏倚，尚需要高質(zhì)量多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，益生菌聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)用于PTB-T2DM患者的治療，可以明顯改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，調(diào)節(jié)患者腸道菌群，提高消化和吸收能力，減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)疾病康復(fù)。