李瑩 曹益瑞 陶紅竹 袁浩 余芋娟

氣管支氣管結(jié)核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)是指發(fā)生在氣管和支氣管黏膜、黏膜下層、平滑肌、軟骨及外膜的結(jié)核病。早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，檢查手段受限，極易漏診誤診。有文獻(xiàn)報(bào)道，肺結(jié)核患者中TBTB的發(fā)病率差異很大，從6%～54%不等，女性多見[1-2]。根據(jù)支氣管鏡鏡下表現(xiàn)，可分為6種類型：Ⅰ型(炎癥浸潤(rùn)型)、Ⅱ型(潰瘍壞死型)、Ⅲ型(肉芽增殖型)、Ⅳ型(瘢痕狹窄型)、Ⅴ型(管壁軟化型)、Ⅵ型(淋巴結(jié)瘺型)[1]。

近年來(lái)，隨著支氣管鏡和支氣管介入技術(shù)的逐漸普及和發(fā)展，TBTB的檢出率大幅提高，治療手段也日益豐富，除全身抗結(jié)核藥物治療外，也發(fā)展出了基于TBTB不同類型及分期的個(gè)體化介入治療方式[3]，如氣道內(nèi)局部給藥、球囊擴(kuò)張、冷凍、熱消融及支架置入等。其中，氣道局部給藥操作最為簡(jiǎn)單，可使藥物直接到達(dá)病灶，大幅提高局部藥物濃度，起到有效抗菌、快速痰菌陰轉(zhuǎn)、促進(jìn)病灶吸收、防止瘢痕狹窄等作用，臨床應(yīng)用廣泛。而對(duì)于如何選擇氣道內(nèi)局部用藥的藥物種類，雖國(guó)內(nèi)外均有相關(guān)病例報(bào)道及研究，但多為個(gè)案報(bào)道、回顧性或小樣本的經(jīng)驗(yàn)性治療與探討，尚缺乏統(tǒng)一的操作規(guī)范及用藥種類、劑量、療程等方面的指導(dǎo)方案。基于此，筆者就國(guó)內(nèi)外TBTB氣道內(nèi)局部用藥及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為TBTB的局部治療提供快速有效的組合方案。

一、TBTB局部抗結(jié)核藥物治療的常用方法及療效評(píng)估

1.霧化吸入：該方式因其無(wú)創(chuàng)傷、操作簡(jiǎn)便、患者易于接受而被廣泛應(yīng)用。異煙肼作為一線抗結(jié)核藥品，其針劑的應(yīng)用最為廣泛，通常使用標(biāo)準(zhǔn)為0.05～0.2 g/次、2次/d、2～3個(gè)月，既可單獨(dú)應(yīng)用，也可與其他藥品如阿米卡星、鏈霉素等聯(lián)合霧化[2，4-9]。阿米卡星在與異煙肼聯(lián)合使用時(shí)，使用標(biāo)準(zhǔn)為0.2 g/次、2次/d、2～3個(gè)月；而鏈霉素因其具有耳毒性，使用相對(duì)較少，Rikimaru等[10]早期曾嘗試將鏈霉素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合霧化以預(yù)防進(jìn)行性支氣管狹窄，肖芃等[4]也曾在強(qiáng)化期采用鏈霉素(0.5 g/次，2次/d)與異煙肼聯(lián)合霧化。而利福平霧化給藥的報(bào)道較少，有研究者設(shè)計(jì)了兩種霧化吸入治療方案[異煙肼+利福平(0.225 g/次，2次/d，3個(gè)月)與異煙肼+阿米卡星]，研究?jī)烧邔?duì)菌陽(yáng)TBTB患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示，二者療效相當(dāng)，且在治療的第65天，所有患者痰涂片均陰轉(zhuǎn)，且無(wú)耐藥菌株出現(xiàn)，在治療的第3個(gè)月末，所有患者支氣管鏡檢查均可見黏膜下浸潤(rùn)病灶和黏膜糜爛、潰瘍及肉芽組織等病灶基本吸收和愈合，說(shuō)明兩種方案安全有效[8]。另外，王建云等[11]在標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案的基礎(chǔ)上加用了硫酸卷曲霉素霧化吸入2個(gè)月，結(jié)果提示治療組纖維支氣管鏡鏡下總改善率為88.4%，明顯高于對(duì)照組(50.0%)，但該研究樣本量較少，僅86例，代表性有限。

2.經(jīng)支氣管鏡病灶部位噴灑及注射：隨著支氣管鏡應(yīng)用的普及，經(jīng)支氣管鏡病灶部位噴灑、注射抗結(jié)核藥物也得到了廣泛應(yīng)用。局部噴灑灌注主要用于炎癥浸潤(rùn)型(Ⅰ型)和潰瘍壞死型(Ⅱ型)，局部注射主要用于肉芽增殖型(Ⅲ型)和淋巴結(jié)瘺型(Ⅵ型)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，異煙肼(0.1～0.4 g/次)聯(lián)合阿米卡星(0.2 g/次，偶有0.4 g/次)方案在非耐藥結(jié)核病治療中最為常用[6,12-18]。而利福平常與異煙肼聯(lián)合使用，劑量為0.3 g/次[18-19]。鏈霉素局部注射及灌注(劑量為0.5～1.0 g/次)在早期的報(bào)道中也有應(yīng)用[4,20]，但近年少有報(bào)道。曾迎春等[21]和李慶偉等[22]還在異煙肼與阿米卡星的基礎(chǔ)上，聯(lián)合左氧氟沙星(0.1～0.2 g/次)進(jìn)行局部灌注。以上局部注射及灌注治療，通常會(huì)根據(jù)患者對(duì)氣管鏡的接受程度、治療后的臨床癥狀，以及鏡下病灶改善情況采用1～2次/周，療程1～3個(gè)月的策略。

總體來(lái)看，霧化吸入及氣管鏡下局部注射和灌注噴灑均取得了較好的療效，治療組的臨床癥狀改善率、痰菌陰轉(zhuǎn)率、影像學(xué)病灶吸收率、肺功能改善率等指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組[6,14-17,19,23]，外周血中CD4+T淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值、血清γ-干擾素水平也均明顯高于對(duì)照組[16]，而血清及肺泡灌洗液中的腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)和乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平均明顯低于對(duì)照組[16,18,22]，這些療效也在耐藥結(jié)核病患者中得到了相同的結(jié)論[23-24]。但也有研究提示，霧化吸入異煙肼和鏈霉素雖對(duì)TBTB患者的呼吸道癥狀有一定改善，但對(duì)于痰菌陰轉(zhuǎn)、肺部病灶的吸收及防止支氣管狹窄沒(méi)有明顯的作用[25-26]。

值得注意的是，抗結(jié)核藥物全身化學(xué)治療是治療TBTB的基石，初治結(jié)核病的總療程應(yīng)不少于12個(gè)月，耐多藥及廣泛耐藥結(jié)核病則要求總療程至少24個(gè)月，甚至更長(zhǎng)[1]。故有專家指出，氣道局部給藥應(yīng)與全身化療方案用藥一致，否則，單獨(dú)長(zhǎng)期氣道局部給藥易產(chǎn)生耐藥結(jié)核病[27]。

二、 TBTB的局部藥物治療研究進(jìn)展

隨著對(duì)TBTB認(rèn)識(shí)的不斷深入，除常規(guī)局部抗結(jié)核藥物治療外，人們也開始重視氣道狹窄這一并發(fā)癥以及耐藥結(jié)核分枝桿菌感染問(wèn)題，并因此進(jìn)行了一系列藥物及其組合方案的探索；同時(shí)，隨著介入技術(shù)的進(jìn)步，淋巴結(jié)穿刺給藥、冷熱消融、球囊擴(kuò)張等新的治療手段也逐步得到發(fā)展。此外，抗結(jié)核藥物較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，也促使新型吸入性抗結(jié)核制劑成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

(一)預(yù)防及治療結(jié)核性氣道狹窄

TBTB容易并發(fā)肉芽組織增生、瘢痕形成、氣道軟化，直接導(dǎo)致支氣管狹窄或阻塞，甚至肺不張及肺損毀等嚴(yán)重后果。由于青壯年免疫反應(yīng)強(qiáng)，服藥依從性差，病灶常處于反復(fù)增生修復(fù)中，更容易出現(xiàn)瘢痕狹窄型支氣管結(jié)核[28]。Chung和Lee[29]對(duì)81例TBTB患者進(jìn)行了每月1次的支氣管鏡檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，34例活動(dòng)性干酪樣結(jié)核病患者中有22例轉(zhuǎn)為瘢痕狹窄型，11例炎癥浸潤(rùn)型患者中有7例轉(zhuǎn)為瘢痕狹窄型，10例肉芽增殖型患者中有7例進(jìn)展為瘢痕狹窄型，但原有的7例瘢痕狹窄型患者無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。結(jié)合臨床實(shí)踐認(rèn)為，一旦出現(xiàn)氣道狹窄閉塞、肺不張、肺損毀后，無(wú)論是外科手術(shù)還是反復(fù)進(jìn)行氣管內(nèi)鏡下介入治療或支架置入，肉芽增生、再狹窄、支架移位、痰液引流不暢及反復(fù)感染等問(wèn)題均比較突出，使患者面臨更大的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)?；诖?，研究者希望在病情進(jìn)展早期就能夠通過(guò)藥物的使用達(dá)到預(yù)防及治療氣道狹窄、緩解呼吸困難癥狀并保全肺功能的目的。

1.糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用：糖皮質(zhì)激素作為強(qiáng)大的抗炎藥物，具有抑制肉芽組織生長(zhǎng)及瘢痕增生等作用。但研究者嘗試了各種糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，并沒(méi)有得到相對(duì)一致的結(jié)論，存在較多爭(zhēng)議[30]。 Yaguchi等[31]針對(duì)4例潰瘍型TBTB患者給予支氣管鏡噴灑400 mg丙酸氟替卡松滴鼻液或10 mg曲安奈德(每1～2周1次)，隨訪發(fā)現(xiàn)2例治療有效。方育霞等[12]以地塞米松2.5 mg局部灌注治療潰瘍壞死型TBTB患者，發(fā)現(xiàn)治療組96.88%的患者未發(fā)生或僅有輕度狹窄。蔡向敬等[32]以球囊高壓擴(kuò)張聯(lián)合曲安奈德治療120例結(jié)核性支氣管狹窄患者，用注射針沿狹窄管腔環(huán)形注入50 mg曲安奈德，每點(diǎn)注入量為0.1～0.2 ml，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依據(jù)美國(guó)胸科協(xié)會(huì)評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組患者氣促指數(shù)評(píng)分明顯低于常規(guī)組，第一秒用力呼氣容積明顯高于常規(guī)組。布地奈德作為呼吸道最常用的吸入性糖皮質(zhì)激素之一，以1 mg/次、2次/d、3個(gè)月療程進(jìn)行霧化，有助于局部病灶的吸收[7]。就不良反應(yīng)來(lái)說(shuō)，糖皮質(zhì)激素與結(jié)核感染及播散的相關(guān)性也引起了人們的關(guān)注。有研究顯示，吸入糖皮質(zhì)激素與結(jié)核病灶的播散無(wú)關(guān)，試驗(yàn)組在治療過(guò)程中未出現(xiàn)肺部結(jié)核病灶播散[7]，但發(fā)現(xiàn)丙酸氟替卡松可能增加非結(jié)核分枝桿菌的感染風(fēng)險(xiǎn)，而布地奈德沒(méi)有相關(guān)證據(jù)[33]。另有研究表明，在慢性阻塞性肺疾病患者中，相較于布地奈德聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑福莫特羅，丙酸氟替卡松聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑沙美特羅發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)更高[34]。我國(guó)《氣管支氣管結(jié)核診斷和治療指南(試行)》[1]提出，為防止濫用糖皮質(zhì)激素，必須在強(qiáng)有力的抗結(jié)核治療方案基礎(chǔ)上使用糖皮質(zhì)激素，針對(duì)TBTB推薦短期霧化吸入或氣道內(nèi)局部用藥，尤其是對(duì)存在嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的Ⅰ型和Ⅱ型TBTB。

2.絲裂霉素的應(yīng)用：絲裂霉素C是一種抗腫瘤類抗生素，對(duì)成纖維細(xì)胞增殖具有明顯的抑制作用。一項(xiàng)納入了13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，對(duì)于良性氣道狹窄患者，在單純氣道介入治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合絲裂霉素C可明顯改善患者氣促癥狀，減少介入治療頻次及不良反應(yīng)，患者總體耐受較好[35]。國(guó)內(nèi)外也有研究將絲裂霉素C應(yīng)用于結(jié)核性氣道狹窄患者[36-38]，但目前仍缺乏相關(guān)治療中大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，也沒(méi)有最佳劑量、給藥時(shí)間及療程的共識(shí)或指南。Huan等[38]研究表明，絲裂霉素C可促使TBTB病灶內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-1、γ-干擾素和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β活性的增加，7例繼發(fā)于TBTB的氣道狹窄患者接受了氣管鏡鏡下球囊擴(kuò)張聯(lián)合絲裂霉素C的局部治療，采用0.4 mg/ml濃度的絲裂霉素C浸泡紗布球，分別敷于狹窄節(jié)段的上、中、下部位各2 min，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4例治療成功，3例在短期內(nèi)狹窄復(fù)發(fā)，但均未出現(xiàn)與絲裂霉素C相關(guān)的并發(fā)癥；復(fù)發(fā)原因考慮與其并發(fā)支氣管軟化及狹窄環(huán)長(zhǎng)度較長(zhǎng)有關(guān)。

3.無(wú)水乙醇的應(yīng)用：作為一種脫水劑，無(wú)水乙醇能直接使活細(xì)胞蛋白質(zhì)凝固、細(xì)胞死亡和生化酶滅活，產(chǎn)生局部無(wú)菌性壞死，既往多用于腫瘤內(nèi)注射治療，但在支氣管鏡引導(dǎo)下局部注射無(wú)水乙醇治療24例結(jié)核性中央氣道瘢痕狹窄患者的研究中也取得了較滿意的效果[39]。

(二)耐多藥TBTB的局部用藥

近年來(lái)，耐藥結(jié)核病不斷增加。鄺浩斌等[40]發(fā)現(xiàn)75.71%的耐多藥肺結(jié)核患者并發(fā)TBTB，提示TBTB是發(fā)生耐多藥肺結(jié)核的危險(xiǎn)因素。Roberts-Witteveen等[41]研究指出，單純抗結(jié)核藥物治療耐多藥肺結(jié)核并發(fā)TBTB患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率較低，認(rèn)為與其病灶局部藥物濃度低，壞死物及分泌物阻塞致藥物難以滲入病灶有關(guān)。由于支氣管鏡介入治療一方面可有效暢通氣道、加強(qiáng)引流，另一方面也可通過(guò)局部用藥提高病灶藥物濃度，尤其對(duì)難治的耐藥結(jié)核病可產(chǎn)生較好的治療效果。耐藥TBTB的局部治療方案相較于非耐藥結(jié)核病方案，研究者更傾向于多藥聯(lián)合，或劑量和療程均超過(guò)非耐藥結(jié)核病。高云[42-43]經(jīng)支氣管鏡清除局部分泌物及壞死物、鉗除肉芽組織后，分別采取“異煙肼0.1 g+阿米卡星0.2 g+左氧氟沙星0.1 g+利福噴丁0.15 g”四聯(lián)方案(每2周1次，連續(xù)12周)和“左氧氟沙星0.4 g+阿米卡星0.4 g”方案(1次/周，連續(xù)1個(gè)月)局部灌注治療兩組耐多藥肺結(jié)核并發(fā)TBTB患者，均取得了較滿意的療效。另3位研究者也采用兩種兩聯(lián)方案[即：異煙肼0.2 g+阿米卡星0.4 g(1次/周)和阿米卡星0.4 g+甲硝唑0.2 g(1次/周)]分別進(jìn)行研究，并將局部用藥時(shí)間均延長(zhǎng)至6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)異煙肼組痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率及空洞閉合率均高于甲硝唑組[24,44-45]。

(三)局部用藥給藥方式

1.淋巴結(jié)穿刺注藥：該用藥方式主要用于Ⅵ型(淋巴結(jié)瘺型)TBTB。王曉平等[46]根據(jù)CT掃描提示的淋巴結(jié)位置向淋巴結(jié)內(nèi)注入異煙肼(0.2 g/次)，1次/周，待病情改善后用藥頻次調(diào)整為每2周1次，治療效果顯著。隨著超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(EBUS-TBNA)的應(yīng)用，淋巴結(jié)的定位、穿刺、注射更加精準(zhǔn)，安全性也進(jìn)一步得到提高，可以通過(guò)這一方式更加深入地將藥品注射到病變淋巴結(jié)的深部，可以很好地完成淋巴結(jié)壞死液化部位的準(zhǔn)確定位、液化壞死物的精準(zhǔn)抽吸及清除、淋巴結(jié)大小的觀察及測(cè)量，以及治療初期前后療效的對(duì)比[47]。

2.局部用藥聯(lián)合其他介入治療方法：隨著呼吸介入技術(shù)的發(fā)展，冷凍、熱消融、激光、球囊擴(kuò)張等技術(shù)越來(lái)越多地應(yīng)用于TBTB治療領(lǐng)域。在全身抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，局部抗結(jié)核給藥聯(lián)合不同的介入技術(shù)也取得了良好的臨床療效。郭春輝等[48]研究表明，對(duì)于炎癥浸潤(rùn)型TBTB，抗結(jié)核藥物灌注聯(lián)合冷凍治療對(duì)病程早期的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率及臨床癥狀好轉(zhuǎn)率均明顯優(yōu)于單純藥物灌注組。對(duì)于淋巴結(jié)瘺型TBTB，肖陽(yáng)寶等[47]采用淋巴結(jié)內(nèi)注射抗結(jié)核藥物聯(lián)合冷凍治療，唐飛和呂莉萍[49]采用支氣管鏡下冷熱聯(lián)合消融治療并經(jīng)導(dǎo)管注入抗結(jié)核藥物，均取得較好的療效，且無(wú)大出血、穿孔、氣胸、支氣管-縱隔瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。而國(guó)外研究者采用絲裂霉素C聯(lián)合激光或球囊擴(kuò)張治療結(jié)核性氣道狹窄也取得了一定的療效[36-38]。

(四)新型吸入性抗結(jié)核藥物

由于抗結(jié)核全身用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，常導(dǎo)致患者治療依從性不佳，吸入性給藥方式則成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，研究者也逐步嘗試將新出現(xiàn)的抗結(jié)核藥品用于結(jié)核病的局部治療中，但大多仍處于實(shí)驗(yàn)階段。

1.貝達(dá)喹啉：該藥是治療成人耐多藥結(jié)核病的新藥，中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(shí)(2019年版)》[50]將貝達(dá)喹啉作為A組藥物，指出多種含貝達(dá)喹啉的化療方案治療耐多藥結(jié)核病或廣泛耐藥結(jié)核病均取得了較高的治療成功率，但口服可能引起肝功能指標(biāo)的升高和心律失常(Q-T間期延長(zhǎng))等不良反應(yīng)[51]。Momin等[52]已研制出高霧化效率的貝達(dá)喹啉干粉顆粒，在體外具備抗結(jié)核分枝桿菌活性，且能在1個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定儲(chǔ)存，但尚需進(jìn)一步體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其體內(nèi)有效性及安全性。

2.硫酸卷曲霉素：該藥品為多肽類結(jié)構(gòu)的二線抗結(jié)核藥物，靜脈滴注時(shí)血藥濃度達(dá)峰時(shí)間短，但無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間維持最低抑菌濃度，因此推薦深部肌肉注射給藥[51]。有研究者將其制成干粉吸入制劑，單次吸入300 mg后血藥濃度即可迅速達(dá)到結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度，且受試者耐受性良好[53]。此外，卷曲霉素與CPZEN-45的噴霧干燥復(fù)合粉劑直接局部給藥至豚鼠肺部后，其體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)顯示局部藥物濃度及全身生物利用度均較高[54]。

3.粘桿菌素：該藥品是一種抗菌性多肽，有較強(qiáng)的抗革蘭氏陰性細(xì)菌作用。目前，可以吸入給藥的粘桿菌素已成功用于囊性纖維化患者和機(jī)械通氣相關(guān)肺炎患者中革蘭氏陰性菌耐藥性肺炎患者的治療中[55]。研究還表明，通過(guò)吸入干粉粘桿菌素，能夠迅速產(chǎn)生效應(yīng)所需的局部藥物濃度，起到增強(qiáng)異煙肼和丁胺卡那霉素對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性，降低發(fā)生耐藥風(fēng)險(xiǎn)的作用[55]。Akkerman等[56]首次將吸入性粘桿菌素應(yīng)用于1例廣泛耐藥結(jié)核病患者并取得了治療成功，但仍缺乏大樣本的臨床研究。

4.利福平：作為最常用的一線抗結(jié)核藥品，研究者已成功將其裝載到一種噴霧干燥納米復(fù)合物中，并進(jìn)行了體外細(xì)胞毒性研究，觀察到利福平可在肺部有效分布，證明其藥物作用可局部化，并顯示該復(fù)合物能降低藥物對(duì)肺泡基底上皮細(xì)胞的毒性，可減少全身不良反應(yīng)；同時(shí)，納米復(fù)合微粒也起到良好的緩釋和持續(xù)性作用[57]。一篇國(guó)外的綜述報(bào)道中涉及了正在研究的不同策略和功能性賦形劑的配方方法，但目前為止，還沒(méi)有任何配方能夠成功進(jìn)入商業(yè)臨床試驗(yàn)[58]。也尚無(wú)應(yīng)用于臨床的報(bào)道。

5.Spectinamide 1599：該藥口服生物利用度有限，且與皮下注射同等劑量相比較，經(jīng)肺部給藥具有更高的局部暴露和抗菌活性，故作為治療結(jié)核病替代化合物庫(kù)中的一種吸入性主要候選藥物可用于治療耐藥結(jié)核病。在一項(xiàng)研究中，研究者分離和培養(yǎng)了肺源性樹突狀細(xì)胞，作為抗細(xì)胞內(nèi)抗結(jié)核分枝桿菌藥物療效的篩選系統(tǒng)，當(dāng)使用Spectinamide 1599與γ-干擾素聯(lián)合治療被結(jié)核分枝桿菌感染的肺源性樹突狀細(xì)胞時(shí)，觀察到強(qiáng)烈的協(xié)同效應(yīng)，可將細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的菌載量降低到檢測(cè)極限以下，但目前對(duì)其協(xié)同作用的機(jī)制并不清楚[59]。Stewart等[60]制備了一種Spectinamide 1599和L-亮氨酸混合物(一種常見的賦形劑)的噴霧干燥粉末，并通過(guò)小鼠試驗(yàn)初步證實(shí)了其作為一種吸入性抗結(jié)核藥物的可行性。

三、存在的問(wèn)題與展望

抗結(jié)核藥物發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，是人們關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題之一。局部用藥是否會(huì)與全身用藥產(chǎn)生同樣的藥物不良反應(yīng)，目前研究甚少。有文獻(xiàn)報(bào)道，少部分患者在經(jīng)支氣管鏡注藥后出現(xiàn)低熱、氣胸、咯血、咽喉不適、聲音嘶啞等不良反應(yīng)[4,6]，但這些不良反應(yīng)大多與支氣管鏡操作的并發(fā)癥有關(guān)。在抗結(jié)核藥物常見的胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷等不良反應(yīng)中，研究者并未發(fā)現(xiàn)全身治療組與全身+局部治療組的發(fā)生率有差異[17-18,43]。另外，有關(guān)局部用藥對(duì)抗結(jié)核藥物全身血藥濃度的影響的研究也較少。Rikimaru等[61]在9例志愿患者中測(cè)量吸入鏈霉素后的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)霧化給藥后血清中鏈霉素的濃度很低。張亮等[62]也研究了TBTB患者霧化吸入阿米卡星后的藥物分布，結(jié)果顯示，相較于靜脈滴注，霧化吸入者氣道分泌物中的阿米卡星藥物濃度遠(yuǎn)高于結(jié)核分枝桿菌最低抑菌濃度，而血漿中的藥物濃度卻遠(yuǎn)低于其毒性濃度，認(rèn)為霧化吸入阿米卡星安全有效。此外，目前尚未對(duì)局部抗結(jié)核藥物是否存在誘導(dǎo)耐藥的問(wèn)題進(jìn)行研究，也沒(méi)有專門針對(duì)氣道用藥的劑型，故目前局部給藥均使用靜脈制劑，但應(yīng)重視藥物輔料對(duì)氣道黏膜可能產(chǎn)生的不良刺激。經(jīng)氣道局部用藥還存在藥物停留時(shí)間較短、擴(kuò)散至非病變部位，以及氣管鏡抽吸或患者咳嗽等原因造成藥物損失等不足，如能在注射用抗結(jié)核藥物中加入適量的高聚物或共聚物等制成賦形劑或緩釋劑，延長(zhǎng)抗結(jié)核藥物在局部病灶的作用時(shí)間，則有望進(jìn)一步提高治療效果[1]。

綜上所述，TBTB作為肺結(jié)核的一種特殊類型，往往病情進(jìn)展迅速，易誤診漏診，短期內(nèi)可造成氣道狹窄、阻塞、肺損毀。支氣管鏡早期介入干預(yù)是診斷和治療TBTB最有效的方法。在全身抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)支氣管鏡下病灶的不同類型、病變所處的不同階段、患者耐受情況等選擇個(gè)體化局部用藥方案，以提高治療效果、改善預(yù)后。目前，尚無(wú)TBTB局部用藥的統(tǒng)一操作規(guī)范以及用藥種類、劑量、療程等指導(dǎo)方案，尚需大樣本臨床研究及更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。