首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所 《中國(guó)防癆雜志》編輯委員會(huì)

結(jié)核病防治形勢(shì)依然嚴(yán)峻，使用有效的抗結(jié)核藥物是保證治療成功的關(guān)鍵；現(xiàn)有抗結(jié)核藥物不能滿足臨床需求，迫切需要研發(fā)抗結(jié)核新藥。申請(qǐng)新藥注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。新藥臨床試驗(yàn)是新藥研發(fā)的最重要階段，臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，目的是觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)是治療作用初步評(píng)價(jià)階段，初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是治療作用確證階段，進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。Ⅳ期臨床試驗(yàn)是新藥上市后應(yīng)用研究階段。早期殺菌活性(early bactericidal activity，EBA)研究是新型抗結(jié)核藥物首次用于結(jié)核病患者治療時(shí)進(jìn)行的臨床研究，也是單個(gè)抗結(jié)核藥物和新的聯(lián)合方案臨床評(píng)價(jià)的關(guān)鍵，屬于Ⅱa期臨床研究階段的早期探索性療效研究。隨著我國(guó)抗結(jié)核新藥研發(fā)進(jìn)程的推進(jìn)，EBA研究已在國(guó)內(nèi)開展。因此，為了規(guī)范開展以及更好地推進(jìn)我國(guó)抗結(jié)核新藥研發(fā)進(jìn)程，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院和《中國(guó)防癆雜志》編輯委員會(huì)共同組織結(jié)核病臨床研究和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的專家，經(jīng)反復(fù)討論，撰寫了《抗結(jié)核新藥早期殺菌活性研究方法專家共識(shí)》。

EBA的定義和意義

EBA通常定義為治療最初2 d內(nèi)，每日每毫升痰液中活菌數(shù)[菌落形成單位(colony forming unit，CFU)]平均下降速率的對(duì)數(shù)值。除非體外數(shù)據(jù)表明新藥單獨(dú)使用時(shí)可能有不可接受的耐藥選擇風(fēng)險(xiǎn)，一般早期臨床開發(fā)建議采用短期單藥治療試驗(yàn)。EBA反映了抗結(jié)核藥物殺死痰涂片陽(yáng)性肺結(jié)核患者肺內(nèi)具有快速代謝活性的結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)的能力[1-3]。通過(guò)EBA試驗(yàn)定量計(jì)數(shù)每天采集的痰液中存活的MTB，測(cè)得單一藥物或新治療方案在清除新診斷的肺結(jié)核患者痰液中分枝桿菌的活性。這些試驗(yàn)并不是為患者提供一種確定的治療方法，而是評(píng)估藥物在較短時(shí)間內(nèi)(7～14 d)的殺菌活性。EBA試驗(yàn)初步評(píng)價(jià)新藥或新治療方案在7～14 d整個(gè)期間的抗分枝桿菌活性。EBA研究包括監(jiān)測(cè)新型抗結(jié)核藥物的安全性、量化痰中MTB和藥代動(dòng)力學(xué)(PK)研究[1-2,4]。

EBA研究是在相對(duì)較小的患者組中探索多個(gè)劑量藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的關(guān)系[2-4]。可確定試驗(yàn)藥物的劑量反應(yīng)范圍，指導(dǎo)后續(xù)研究的劑量選擇，并為后期臨床開發(fā)和臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。EBA研究同時(shí)可以收集與安全性和耐受性相關(guān)的初步信息。EBA研究不僅包括對(duì)單藥療法的研究，還包括對(duì)新的多種藥物組合的研究，以評(píng)估它們未來(lái)的適用性。尤其是藥物組合的EBA研究有助于減少開發(fā)新的抗結(jié)核方案所需的時(shí)間[5]。

EBA研究的設(shè)計(jì)

EBA的研究均為前瞻性研究，可以根據(jù)試驗(yàn)藥物的特性確定為雙盲、單盲或開放性研究。例如，以H-R-E-Z(H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)為標(biāo)準(zhǔn)治療組時(shí)，因?yàn)槔Ｆ讲豢杀苊獾厥鼓蛞鹤兩虼?，該組無(wú)法盲化。痰標(biāo)本僅標(biāo)有患者識(shí)別號(hào)，實(shí)驗(yàn)室人員在評(píng)估細(xì)菌學(xué)終點(diǎn)或檢測(cè)藥物敏感性時(shí)不知道患者的治療分組。平行設(shè)置單藥或藥物組合的試驗(yàn)組與對(duì)照組：使用不同劑量的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥物或藥物組合；患者被集中隨機(jī)分組；選擇提供高于最低抑菌濃度，且安全、耐受性良好的試驗(yàn)藥物劑量；所有患者均需簽署書面知情同意書。

患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

入組EBA試驗(yàn)的患者必須是免疫力正常、耐藥或患肺外疾病風(fēng)險(xiǎn)低的成年肺結(jié)核患者，并且可以在完成EBA試驗(yàn)后開始肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)治療。

一、納入標(biāo)準(zhǔn)

1.年齡18～60歲、體質(zhì)量40～90 kg的初治痰涂片陽(yáng)性患者。EBA研究并不局限于初治肺結(jié)核患者，根據(jù)試驗(yàn)藥物的治療對(duì)象也可以選擇耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)患者[6]。

2.無(wú)藥物或酒精濫用史。

3.HIV感染者的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大于300/μl，并且在入組前的90 d內(nèi)未接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。

二、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.排除有嚴(yán)重并發(fā)癥、咯血、播散性結(jié)核病或肺外結(jié)核，以及在入組前6個(gè)月內(nèi)使用已知抗結(jié)核藥物治療的患者。

2.排除糖尿病患者、心電圖QT/QTc間期異常的患者、懷孕或哺乳期的患者。

3.排除接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV陽(yáng)性患者。

4.排除估計(jì)隔夜痰量少于10 ml的受試者。

5.如必要，排除在入組前7 d內(nèi)接受單胺氧化酶(monoamine oxidase，MAO)抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥物或腎上腺素受體激動(dòng)劑(如偽麻黃堿或苯丙醇胺)治療的患者(由于對(duì)MAO-A抑制的潛在風(fēng)險(xiǎn))。

樣本量和研究時(shí)間

1.樣本量：每組一般為12～15例患者[2,7]。

2.研究時(shí)間：早期的EBA研究持續(xù)2 d，但現(xiàn)在通常延長(zhǎng)至14 d。因?yàn)橹匾目菇Y(jié)核藥物如吡嗪酰胺或貝達(dá)喹啉需要大于2 d的更長(zhǎng)時(shí)間才能顯示出顯著的活性[8-9]。又如乙胺丁醇的劑量相關(guān)反應(yīng)僅在更長(zhǎng)的研究期間變得明顯[10]。

EBA(0～2)，即一種藥物在治療的前2 d殺死結(jié)核病患者痰液中活躍代謝、快速繁殖的MTB的速率，可比較新藥和現(xiàn)有藥物的活性，并評(píng)估新藥的有效劑量[1-2,11]。EBA(0～2)的結(jié)果與藥物殺滅結(jié)核病灶中低代謝細(xì)菌亞群的能力關(guān)系不大，但將藥物治療期延長(zhǎng)至5 d或更長(zhǎng)時(shí)間，將提供檢測(cè)殺滅低代謝細(xì)菌亞群的機(jī)會(huì)，從而有助于評(píng)估藥物殺菌活性[12]。

2005年之后，EBA研究周期延長(zhǎng)至治療開始后7或14 d。EBA研究延長(zhǎng)至5 d、7 d或更長(zhǎng)時(shí)間有幾個(gè)好處：研究進(jìn)行得越久，檢測(cè)低殺菌活性的機(jī)會(huì)就越大；另外，較長(zhǎng)時(shí)間的研究可以收集更多的痰標(biāo)本及積累更多的數(shù)據(jù)，也有助于提高EBA研究的準(zhǔn)確性，并允許應(yīng)用更合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的異常結(jié)果。

痰液收集

患者在整個(gè)研究期間住院。在基線和每個(gè)治療日收集16 h隔夜痰(下午18點(diǎn)至第二天早上8點(diǎn))。以為期14 d的EBA研究為例，在開始治療前的2 d和開始治療后的第1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和14天，收集16 h的隔夜痰，在第2天治療開始前完成收集?；颊邔⑻狄菏占陬A(yù)先標(biāo)記的寬口帶螺旋蓋的容器中，在收集期間痰液標(biāo)本保存在4～8 ℃冰箱，第2天早上以4 ℃的溫度運(yùn)送到中心實(shí)驗(yàn)室，到達(dá)實(shí)驗(yàn)室后測(cè)量痰量。

細(xì)菌學(xué)檢測(cè)

一、痰液中MTB的CFU計(jì)數(shù)

MTB定量檢測(cè)所需的隔夜痰標(biāo)本的最小量為10 ml。通過(guò)磁力攪拌將痰標(biāo)本均質(zhì)化30 min，向等體積的0.1%～1%二硫蘇糖醇中加入最多10 ml痰液，混合均勻，放置20 min以獲得充分消化的痰液。在無(wú)菌吐溫/鹽水中制備兩個(gè)系列的5個(gè)10倍稀釋液(1×101、1×102、1×103、1×104和1×105)。將0.1 ml的各稀釋液(包括純樣品)一式四份接種到MiddleBrook7H11瓊脂上，MiddleBrook7H11瓊脂培養(yǎng)基中添加OADC增菌液(oleic acid-album in of bovine-dextrose-catalase；含油酸、牛血清蛋白、右旋糖苷、觸媒)，并添加選擇性標(biāo)簽[含有多黏菌素B(200 U/ml)、兩性霉素B (10 μg/ml)、羧芐青霉素(50 μg/ml)、甲氧芐啶(20 μg/ml)]。5% CO2存在下，在37 ℃孵育4～6周后，以產(chǎn)生20～200個(gè)可見菌落的稀釋度計(jì)數(shù)CFU。如果無(wú)法在20～200個(gè)可見菌落的范圍內(nèi)計(jì)數(shù)，則盡可能準(zhǔn)確地計(jì)數(shù)更多的菌落。對(duì)計(jì)數(shù)取平均值，并根據(jù)稀釋因子進(jìn)行校正，得出每毫升痰液的CFU計(jì)數(shù)。

二、液體培養(yǎng)基中陽(yáng)性報(bào)告時(shí)間(time to positivity，TTP)的測(cè)定

將5 ml痰液與等體積的N-乙酰-L-半胱氨酸(NALC)/NaOH(終濃度2%～3%NaOH，0.5%～0.6% NALC，1.47%檸檬酸鈉)混合，渦旋振蕩后在室溫下液化15～20 min[13-14]?；旌衔锿ㄟ^(guò)加入無(wú)菌磷酸鹽緩沖液(pH 6.8)中和至最終體積為45 ml。將該混合物于3000×g離心15 min。棄去上清液，將沉淀物重新懸浮在無(wú)菌磷酸鹽緩沖液中，最終體積為2 ml。通過(guò)添加OADC增菌液和雜菌抑制劑[含多黏菌素B(6000 U)、兩性霉素B(600 μg)、萘啶酸(2400 μg)、甲氧芐啶(600 μg)、阿洛西林(600 μg)]制備2個(gè)MGIT管，每管接種0.5 ml 重懸沉淀標(biāo)本。試管在BACTEC MGIT 960系統(tǒng)中于37 ℃孵育，終點(diǎn)是指示微生物生長(zhǎng)的陽(yáng)性熒光信號(hào)，該系統(tǒng)自動(dòng)標(biāo)記陽(yáng)性培養(yǎng)物。TTP是以小時(shí)為單位進(jìn)行平均和記錄的。在單個(gè)試管污染的情況下，使用剩余試管的值；如果兩者都被污染，則樣品標(biāo)記為被污染。

三、CFU計(jì)數(shù)與TTP檢測(cè)的比較

在EBA研究的最初10～15年中，痰中MTB的定量應(yīng)用CFU計(jì)數(shù)，全部實(shí)驗(yàn)過(guò)程需由人工完成，需要專門的實(shí)驗(yàn)室及實(shí)驗(yàn)設(shè)備，而且MTB的培養(yǎng)時(shí)間較長(zhǎng)。在液體培養(yǎng)基中比在固體培養(yǎng)基中能夠培養(yǎng)更廣泛的分枝桿菌亞群，因此，液體培養(yǎng)比固體培養(yǎng)更敏感。另外，自動(dòng)化液體培養(yǎng)系統(tǒng)減少了實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的人為錯(cuò)誤，TTP結(jié)果由培養(yǎng)系統(tǒng)自動(dòng)判定，更易標(biāo)準(zhǔn)化，這使得TTP檢測(cè)成為評(píng)價(jià)抗結(jié)核藥物和方案早期療效的手段之一。另外，利用TTP方法的研究有助于增加可以進(jìn)行EBA研究地點(diǎn)的數(shù)量，從而能夠在更廣泛的患者中更快速地評(píng)估新藥和新組合方案。

TTP檢測(cè)反映的是液體培養(yǎng)基中MTB的代謝活性，與接種的活菌數(shù)呈反比，與結(jié)核病臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度和治療結(jié)果有關(guān)[15-21]。幾項(xiàng)EBA研究將TTP法與MTB活菌CFU計(jì)數(shù)結(jié)合使用[5,7,9,22-24]，發(fā)現(xiàn)TTP法與CFU計(jì)數(shù)對(duì)藥物或方案的療效排序非常相似[13,25]。TTP時(shí)間長(zhǎng)短與CFU計(jì)數(shù)高低呈負(fù)相關(guān)。兩種方法之間的結(jié)果有時(shí)會(huì)出現(xiàn)細(xì)微的差異。在較高的細(xì)菌密度下會(huì)出現(xiàn)細(xì)菌結(jié)塊現(xiàn)象[26]，細(xì)菌團(tuán)塊可能具有對(duì)應(yīng)于團(tuán)塊細(xì)胞數(shù)量的代謝活性。因此，如果將團(tuán)塊接種到液體培養(yǎng)基，TTP比從單個(gè)CFU出現(xiàn)所預(yù)期的陽(yáng)性報(bào)告的時(shí)間要短。

統(tǒng)計(jì)方法和結(jié)果分析

通過(guò)從基線開始的log10CFU/ml痰的變化來(lái)評(píng)估治療的效果，以log10CFU的平均值(±標(biāo)準(zhǔn)差)日下降幅度表示。CFU計(jì)數(shù)為0時(shí)，log10CFU計(jì)數(shù)設(shè)置為0。用于分析的人群定義為接受至少一劑研究藥物的患者(意向治療人群)。計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)最多4個(gè)CFU計(jì)數(shù)的平均值。主要療效終點(diǎn)是X天內(nèi)的EBA效應(yīng)[EBA(0～X)]，次要療效終點(diǎn)是EBA(0～2)和EBA(2～X)，以類似方式計(jì)算TTP的變化。通過(guò)回顧EBA研究文獻(xiàn)，EBA數(shù)據(jù)多采用線性、雙線性或多元線性回歸來(lái)描述，這取決于哪種方法最適合數(shù)據(jù)。在試驗(yàn)組之間可用單因素方差分析進(jìn)行比較。在某些研究中，使用配對(duì)t檢驗(yàn)比較從第0天到第X天每個(gè)個(gè)體的TTP，或計(jì)算第0天和第X天的殺菌活性，并用配對(duì)t檢驗(yàn)測(cè)試兩個(gè)結(jié)果之間的差異[27]，置信系數(shù)為0.95，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05(雙側(cè))。

在不同時(shí)間間隔內(nèi)，每個(gè)個(gè)體的抗分枝桿菌活性使用以下公式確定，并按每個(gè)治療組進(jìn)行平均：EBACFU=[ log10CFU(第x天)-log10CFU(第y天)]/(y-x)，表示為log10CFU·ml-1·d-1減少值。TTP 計(jì)算類似，EBATTP=[TTP(第y天)-TTP(第x天)]/(y-x)。EBA研究的CFU與TTP均可能報(bào)告為陰性。如報(bào)告陰性時(shí)，TTP培養(yǎng)時(shí)間最長(zhǎng)為42 d[5]。污染的培養(yǎng)物應(yīng)被排除在分析之外。

安全性和耐受性評(píng)估

患者在治療期間住院，每日隨訪以獲取生命體征，并監(jiān)測(cè)不良事件，包括全血計(jì)數(shù)、凝血功能、臨床生化指標(biāo)檢測(cè)(血清總膽紅素、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酸磷酸激酶和肌酐水平)、尿液分析和心電圖；根據(jù)患者情況還需進(jìn)行眼科評(píng)估等，以監(jiān)測(cè)治療期間的藥物不良反應(yīng)。出院后，患者被轉(zhuǎn)診接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療，并在完成療程出院后隨訪5周進(jìn)行臨床評(píng)估，包括心電圖檢查和臨床生化指標(biāo)檢測(cè)。

影響EBA結(jié)果的因素

一、患者肺部病變

EBA研究具有可重復(fù)性，但在使用相同治療方案的不同研究之間，以及同一研究中的同一治療組內(nèi)，也經(jīng)常存在變異?；颊叻尾坎∽兦闆r是影響EBA結(jié)果的主要來(lái)源[2,28-29]。如果患者肺部病變嚴(yán)重，病變部位空洞相互連接程度高，患者更易產(chǎn)生大量的痰液[29]；如果肺部空洞周圍形成纖維化，空洞間不易相互連接，則患者較難產(chǎn)生大量的痰液，使痰液的代表性降低，從而使收集的痰液之間的差異程度增大[29-30]。因此，來(lái)自肺部病變不同患者的痰液之間的差異程度是EBA研究結(jié)果中重要的變異來(lái)源[2]。另外，有研究根據(jù)患者受累肺野面積按輕、中、重度分級(jí)，并同時(shí)統(tǒng)計(jì)空洞存在與否及空洞大小，發(fā)現(xiàn)每毫升痰液CFU計(jì)數(shù)與肺臟受累肺野面積的分級(jí)程度(P<0.001)和空洞大小(P=0.001)相關(guān)[2,31]。

二、痰液量

參與EBA研究的患者應(yīng)該能夠在下午18點(diǎn)至第2天早上8點(diǎn)產(chǎn)生至少10 ml的痰。在研究開始時(shí)只產(chǎn)生5 ml痰液的患者在研究的后期通常無(wú)法產(chǎn)生足夠的痰液[2]。較高的痰液量可增加CFU測(cè)量的精度。在較短時(shí)間內(nèi)采集的樣本(體積較小)中的CFU計(jì)數(shù)具有明顯較大的差異[32]。當(dāng)冷凍保存時(shí)，小體積痰液中的MTB特別容易喪失生存能力[33]。因此，需要招募痰液菌載量高的患者，以提高檢測(cè)到治療組間差異的幾率。

三、基線痰液菌載量

基線痰液菌載量越高，治療第0～2天的殺菌活性越大[34-38]。基線痰液CFU計(jì)數(shù)每增加10倍，EBA就會(huì)上升0.094[31]。由于在治療的前2 d藥物較高的殺菌活性似乎與預(yù)防入組患者發(fā)生治療方案中伴隨藥物耐藥的能力有關(guān)，如果EBA研究第0～2天的效果受到影響，這一重要能力可能會(huì)因招募基線痰液中MTB的CFU計(jì)數(shù)較低的患者所掩蓋，也不能準(zhǔn)確反映藥物的劑量-效應(yīng)關(guān)系。

四、痰液處理方法

比較NALC/NaOH方法凈化痰標(biāo)本和0.5% NALC或6.5 mmol二硫蘇糖醇在磷酸鹽緩沖液中處理痰標(biāo)本的CFU計(jì)數(shù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)瓊脂法比NALC/NaOH法靈敏0.5～1 log10CFU/ml[34]。因此， NALC/NaOH方法凈化的痰液樣本僅用于TTP檢測(cè)，但不用于CFU計(jì)數(shù)。

五、痰液保存時(shí)間

Kolwijck等[39]研究了延遲處理痰標(biāo)本時(shí)間是否影響痰分枝桿菌的定量培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)在冷藏條件下儲(chǔ)存1～3 d時(shí),CFU計(jì)數(shù)不受痰量和儲(chǔ)存時(shí)間的影響；TTP值在不同儲(chǔ)存天數(shù)的痰標(biāo)本之間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但隨著時(shí)間的推移，它們往往會(huì)緩慢增加，當(dāng)痰液體積小于5 ml時(shí)，TTP會(huì)顯著延長(zhǎng)。儲(chǔ)存1～3 d時(shí)污染率很低，并且污染率不會(huì)隨著儲(chǔ)存時(shí)間延長(zhǎng)而增加。延遲處理痰液可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌代謝的輕微下降。這對(duì)儲(chǔ)存時(shí)間較長(zhǎng)的樣本或在治療期間收集的樣本影響可能更大，因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物的暴露會(huì)改變痰液中細(xì)菌亞群的相對(duì)比例。

六、培養(yǎng)污染

用于CFU計(jì)數(shù)的固體培養(yǎng)基平板被細(xì)菌和真菌污染是反復(fù)出現(xiàn)的問(wèn)題。在EBA研究以及2個(gè)月治療強(qiáng)化期中的菌落計(jì)數(shù)研究中，污染率從2.4%到27%不等[2,28,39]，導(dǎo)致大量數(shù)據(jù)的丟失。雖然可用NALC/NaOH方法處理痰來(lái)解決，但是已證實(shí)會(huì)減少活菌CFU計(jì)數(shù)[34]。去污凈化處理另外的局限性在于可能會(huì)掩蓋具有更高殺菌活性的藥物(如異煙肼)的效果，從而掩蓋了這些藥物保護(hù)伴隨藥物出現(xiàn)耐藥的可能性[28]。與CFU計(jì)數(shù)相比，TTP檢測(cè)也存在污染的問(wèn)題，但其污染率較低(2%～4.7%)[39-40]。

七、其他實(shí)驗(yàn)室因素

與可能影響EBA結(jié)果的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)的因素包括痰液的不充分均質(zhì)化、去污凈化過(guò)程、計(jì)數(shù)MTB單個(gè)菌落的能力。真菌或其他微生物對(duì)平板的污染也可能對(duì)計(jì)數(shù)程序的準(zhǔn)確性產(chǎn)生不利影響。

總 結(jié)

EBA研究患者數(shù)量相對(duì)較少，便于快速驗(yàn)證且相對(duì)具有較高的成本效益，但由于樣本量有限，結(jié)核病患者群體和入組患者間EBA之間的比較仍然困難。為期14 d的EBA研究對(duì)于預(yù)測(cè)藥物治療方案防止肺結(jié)核復(fù)發(fā)能力的價(jià)值也是不確定的。另外，EBA研究不能評(píng)估藥物的滅菌潛力，如滅菌藥物利福平和吡嗪酰胺(弱EBA或無(wú)EBA)和殺菌藥物環(huán)丙沙星(強(qiáng)EBA但不殺菌)的不同結(jié)果所示[1,38,41-42]。不具有EBA的新藥并不能排除該藥具有滅菌活性，該活性可能在更長(zhǎng)時(shí)間或與其他藥物聯(lián)合給藥較長(zhǎng)時(shí)間的研究中顯現(xiàn)出來(lái)。

總之，EBA是新型抗結(jié)核藥物首次在結(jié)核病患者中應(yīng)用時(shí)進(jìn)行的臨床研究，也是單個(gè)抗結(jié)核藥物和新的聯(lián)合方案臨床評(píng)價(jià)的關(guān)鍵。EBA研究有助于減少開發(fā)新的抗結(jié)核藥物方案所需的時(shí)間，本共識(shí)的制定，將有助于規(guī)范開展及更好地推進(jìn)我國(guó)抗結(jié)核新藥的研發(fā)進(jìn)程。

執(zhí)筆者陸宇、陳曦

專家組成員(排名不分先后) 陸宇、初乃惠、黃海榮、聶文娟、王雋、陳曦(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院/北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所)；蔡青山(杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院)；曹文利(北京老年醫(yī)院)；陳曉紅(福建省福州肺科醫(yī)院)；陳裕(河南省傳染病醫(yī)院)；鄧愛花(江西省胸科醫(yī)院)；鄧國(guó)防(深圳市第三人民醫(yī)院)；杜鵑、劉冠、周銘(武漢市肺科醫(yī)院)；王黎霞、李敬文、范永德(《中國(guó)防癆雜志》期刊社)；顧瑾(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院)；韓文革(山東省濰坊市第二人民醫(yī)院)；金龍(黑龍江省傳染病防治院)；李志惠(河北省胸科醫(yī)院)；吳雪瓊、梁建琴(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心)；梁瑞霞(河南省胸科醫(yī)院)；劉愛梅(廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院)；劉玉峰(青島市胸科醫(yī)院)；潘洪秋(江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院)；孫鵬(吉林省結(jié)核病醫(yī)院)；楊坤云、易恒仲(湖南省胸科醫(yī)院/湖南省結(jié)核病防治所)；張俠(南京市第二醫(yī)院)；黨麗云(西安市胸科醫(yī)院)；石蓮(沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院)