孫 龍

（啟東市人民醫(yī)院病理科，江蘇啟東 226200）

漿細胞腫瘤包括多發(fā)性骨髓瘤和漿細胞瘤[1]。漿細胞瘤是漿細胞異?？寺⌒栽錾纬傻姆浅Ｉ僖姷臐{細胞惡性腫瘤，包括骨內和骨外（髓外或軟組織）漿細胞瘤，腫瘤細胞形態(tài)與漿細胞骨髓瘤一致，通常為孤立性病變，骨髓檢查缺乏腫瘤性漿細胞增生，影像學檢查沒有漿細胞骨髓瘤的依據(jù)。髓外漿細胞瘤（extramedullary plasmacytoma，EMP），占漿細胞腫瘤的3%～5%[2]，髓外的任何組織及器官均可發(fā)生，頭部和頸部區(qū)域是EMP 好發(fā)部位[3]?，F(xiàn)根據(jù)2 例EMP 的臨床特點、病理特征，分析結果如下。

1 資料與方法

1.1 臨床材料 例1：男性69 歲，因“發(fā)現(xiàn)睪丸腫塊3 月余”于2017 年03 月就診，B 超提示睪丸內實性占位，后行睪丸切除。例2：女性62 歲，因“發(fā)現(xiàn)頭部腫塊4 月余”于2020 年03 月就診，B 超提示頭頂部軟組織腫塊，低回聲，大小4.5 cm×4.0 cm×2.5 cm，似有包膜，內部不均勻，有豐富血流，后行腫塊活檢術。2 例患者血清免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M 均在正常水平，無單克隆免疫球蛋白（M 蛋白），骨穿均提示正常骨髓象，無腫瘤性漿細胞增生或累及。2 例患者血紅蛋白、血肌酐、血鈣等數(shù)值均在正常范圍。例1 影像學檢查未見骨破壞，例2 頭顱CT 平掃示頭部右側頂部軟組織密度占位伴鄰近骨皮質破壞。

1.2 方法 標本切開固定于10%中性福爾馬林過夜，經常規(guī)取材、酒精脫水（酒精濃度分別為70%、85%、95%、100%，脫水時間分別 為150 min、120 min、180 min、240 min）、二甲苯透明62 min、浸石蠟410 min，然后石蠟包埋、切片、蘇木素伊紅（HE）染色，顯微鏡下觀察。選取具有代表性的部分行免疫組化，首先將石蠟切片脫蠟至水，蒸餾水沖洗，磷酸鹽緩沖液（PBS）浸泡5 min，然后將切片置入放有EDTA-tris緩沖液的容器中，放入電飯鍋中加熱至92～98 ℃并持續(xù)10 min，保溫5 min，取出容器并室溫冷卻15 min，PBS 液沖洗5 min×3 次，接著滴加一抗（北京中杉金橋），4 ℃冰箱冷藏過夜，PBS 液沖洗5 min×3 次，滴加二抗（酶標羊抗小鼠/兔IgG 聚合物），37 ℃孵育15 min，PBS 液沖洗5 min×3 次，上顯色劑（DAB），3～5 min 后看顯色情況，如顯色好，則放入蒸餾水停止顯色，如顯色不佳，則增加顯色時間，最后清水沖洗，蘇木素復染后脫水透明封片。所用試劑CD79a、CD38、CD138、CD20、PAX-5、CD3、AE1/AE3、MUM-1、Kappa、Lambda、PLAP、CD117、Ki-67 均為福州邁新試劑。

2 結果

2.1 眼觀 例1 睪丸大小4.0 cm×3.8 cm×3.0 cm，切面見一腫塊2.0 cm×2.0 cm×1.9 cm，灰白色，界欠清，質地偏軟。例2 活檢組織二塊，分別為0.7 cm×0.3 cm×0.2 cm、1.3 cm×0.7 cm×0.2 cm，切面灰紅色，質地軟。

2.2 鏡檢 例1 腫瘤細胞圓形、類圓形，部分呈短梭形，胞漿少，淡染，弱嗜堿性，胞核偏位或居中，有的呈裸核，核圓形，核膜清晰，染色質細顆粒狀，核仁大而明顯（圖1），核分裂像可見，瘤組織內見多量薄壁血管及少量厚壁血管，伴有少量淋巴細胞浸潤，瘤細胞彌漫性分布，內見少量殘留的曲細精管（圖2），部分區(qū)域可見豐富的纖維膠原。例2 瘤細胞彌漫性分布，呈圓形、橢圓形，胞漿中等量，嗜堿性，胞核偏位居多，核圓，大小一致，核膜清晰，染色質粗顆粒狀，部分車輻狀或鐘面樣，核仁不明顯（圖3），少部分可見小核仁，核分裂像易見。

圖1 瘤細胞圓形，胞漿弱堿性，核圓形，染色質細顆粒狀，核仁大而清晰（HE×400）

圖2 瘤細胞彌漫性分布，可見殘留的曲細精管（HE×200）

圖3 瘤細胞圓形、橢圓形，胞漿嗜堿性，核圓形、偏位，染色質顆粒狀，無明顯核仁（HE×400）

2.3 免疫表型 2 例腫瘤細胞CD38（圖4）、CD138、CD79a、MUM-1 均陽性，CD20、PAX-5、CD3、AE1/AE3 均陰性。例1PLAP、CD117 陰性，Ki-67 約15%陽性。例2Ki-67 約60%陽性。兩例均表現(xiàn)為輕鏈限制，Lambda（+），Kappa（-）。

圖4 CD38 陽性（EnVision×400）

2.4 病理診斷 根據(jù)2 例鏡檢所見以及免疫組化標記CD38、CD138、CD79a 陽性，2 例均診斷為髓外漿細胞 瘤。

2.5 隨訪 例1 以CHOP（環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松）方案化療6 個療程，2019 年再次行骨穿檢查，提示正常骨髓象，目前病情穩(wěn)定，未見復發(fā)及轉移灶。例2 以PTD（硼替佐米+吡柔比星+地塞米松）方案已化療3 個療程，目前病情無進展。

3 討論

EMP 是一種罕見的發(fā)生于骨髓外軟組織的惡性腫瘤[4]，好發(fā)于中老年男性，平均年齡為55 歲。EMP90%發(fā)生于頭頸部[5]，其他部位則少見。髓外漿細胞瘤的診斷首先要排除多發(fā)性骨髓瘤髓外累及可能，具體診斷標準如下：由漿細胞克隆性增生引起的髓外病灶；骨髓檢查沒有漿細胞克隆性增生；影像學檢查沒能提示漿細胞骨髓瘤和骨內漿細胞瘤；沒有貧血、高鈣血癥、腎功能不全；血或尿中沒有單克隆蛋白或水平較低，非單克隆性免疫球蛋白位于正常水平。

病理檢查是漿細胞瘤診斷的金標準[6]，表現(xiàn)為形態(tài)單一的瘤細胞彌漫性分布，由于瘤細胞成熟程度不同而顯示不同的形態(tài)，有成熟、未成熟以及間變性漿細胞組成，同時需結合免疫組化，CD79a、CD38、CD138 常陽性。根據(jù)EMP 的分級原則，將腫瘤細胞分為三級：低級別的腫瘤細胞分化比較成熟，呈卵圓形、圓形，胞漿嗜堿性，較豐富，核漿比低，核圓形偏于一側，染色質粗，呈車輻狀或鐘面樣，沒有明顯核仁，核分裂像少；中等級別腫瘤細胞有超過一半的細胞核增大，可以見到核仁，不出現(xiàn)車輻狀結構，核分裂像增多；高級別的腫瘤細胞胞漿嗜堿性或嗜雙色性，核增大，核漿比高，染色質細顆粒狀，核仁大而明顯，核分裂像明顯增多，缺乏漿樣分化的特征。分子病理基因檢測常見克隆性免疫球蛋白重鏈基因重排及WT1、PRAME 基因表達[7]。Nissim 等[8]對EMP 研究顯示，NOTCH3、CD31、血管生成素1 和纖維連接蛋白1 的表達與血管生成的增加有關，有利于對腫瘤生長的研究。

EMP 首先要與多發(fā)性骨髓瘤及骨內漿細胞瘤鑒別。與多發(fā)性骨髓瘤鑒別為缺乏CRAB（鈣升高、腎功能不全、貧血或多發(fā)骨病）[9]。而骨內漿細胞瘤是位于骨內的孤立性病變，X 線全身檢查未發(fā)現(xiàn)其他病灶，是一種極其少見的腫瘤，在全部漿細胞腫瘤中占比5%，最易發(fā)生于椎骨、肋骨、顱骨，常有骨痛、骨折，也沒有貧血、高鈣血癥，血及尿中缺少M 成分，骨髓穿刺檢查沒有漿細胞異常增生，部分可轉變?yōu)闈{細胞骨髓瘤，轉變的幾率比EMP 高，預后較多發(fā)性骨髓瘤好[10]。EMP和骨孤立性漿細胞瘤之間其實沒有本質的差異，它們是否屬于兩種疾病有著不同的生物學特征，還沒有明確定論。EMP 還要與以下疾病鑒別：①B 細胞型淋巴瘤。彌漫性大B 細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤主要為形態(tài)一致增大的淋巴樣細胞彌漫性增生，核圓，可見多個核仁或單個居中的核仁，極易與分化差的EMP 混淆。小淋巴細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、以及伴有漿樣細胞分化的黏膜相關淋巴組織結外邊緣區(qū)B 細胞淋巴瘤，為形態(tài)一致的小至中等大小淋巴樣細胞彌漫性增生，容易與分化好的EMP 混淆。還有比較罕見的淋巴漿細胞淋巴瘤是由小B 細胞、漿樣淋巴細胞及漿細胞組成。這些淋巴瘤都表達B 細胞相關抗原如CD20、PAX-5 等，而EMP 不表達。②低分化癌。不管腺癌還是鱗狀細胞癌，當分化差時，缺少特征性結構，可呈彌漫性分布，瘤細胞表達上皮標記CK、EMA 等，可以和EMP 鑒別。③神經內分泌腫瘤。有少至中等量胞漿，核染色質細顆粒狀，無明顯核仁（如果是大細胞癌，核仁比較突出），可見假腺樣、菊形團樣結構，表達CHG、Syn 及CD56，而EMP 僅表達CD56。④當腫瘤細胞分化差、出現(xiàn)核仁時，要與惡性黑色素瘤鑒別，后者瘤細胞呈上皮樣或梭形，表達S-100、HMB45。⑤當腫瘤細胞分化好，核偏位明顯，可能與漿樣肌上皮細胞混淆，因此要與肌上皮瘤鑒別，后者表達肌上皮標記SMA、Calponin、P63等。⑥原始神經外胚葉腫瘤。一般由比較一致的小圓形細胞組成，胞漿少，嗜酸或透亮，核圓，染色質細，不呈車輻狀，有些腫瘤細胞可見明顯核仁。瘤細胞表達CD99、NSE，可以鑒別。⑦漿細胞反應性增生是多克隆性增生，Lambda 和Kappa 雙表達，沒有限制性表達。漿細胞分化成熟，沒有異型，呈圓形、卵圓形，胞漿嗜堿性，核圓偏位，染色質粗，車輻狀，近核處常有一淡染區(qū)域。?；煊衅渌装Y細胞，如中性粒細胞、淋巴細胞等。⑧當腫瘤位于睪丸時，還要與精原細胞瘤和胚胎性癌進行區(qū)別。前者瘤細胞形態(tài)較一致，胞漿透明或嗜酸細顆粒狀，核大居中，核仁清晰，間質內見淋巴細胞浸潤，瘤細胞表達PLAP 和CD117。而胚胎性癌腫瘤細胞分化差，異型性大，核分裂多，有多種排列結構，如乳頭狀、腺樣、實性等，瘤細胞表達CK、CD30。

睪丸漿細胞瘤少見，文獻報道不多，如果是睪丸孤立性病灶，不是多發(fā)性骨髓瘤累及睪丸，預后好于骨漿細胞瘤，3 年生存率可以達到100%，5 年生存率為86.5%[11]。李雙杰等[12]報道1 例睪丸漿細胞瘤患者，為48 歲男性，有多發(fā)性骨髓瘤病史，后累及睪丸，預后差。陳康寧等[13]報道1 例睪丸漿細胞瘤患者，為88 歲男性，系髓外孤立性漿細胞瘤，后行睪丸切除術，預后好。EMP 位于皮下軟組織的報道很少，袁斌等[14]報道1 例位于頭頂部軟組織患者，系21 歲女性，手術后多次復發(fā)，但病變局限，未見遠處轉移。本組例2 腫瘤亦位于頭頂部軟組織，目前病情穩(wěn)定，無轉移。

EMP 惡性程度較低，5 年生存率為53%-75%[15]。治療上有手術、放療、化療，如果病變局限，應盡量完整切除，否則需術后放療。EMP 對放療敏感，有些學者認為應首先給予放療，當腫瘤復發(fā)或有多處轉移時才考慮化療。治療后可局部復發(fā)，有的還破壞鄰近骨質，有15%的患者進展為漿細胞骨髓瘤[16]，所以應該定期隨訪復查。