陳公安 王賀玲 李宏偉 王剛
(鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤放療科,河南 鄭州 450000)
晚期結(jié)腸癌患者主要以便血、腹痛為主要表現(xiàn),臨床多以化療藥物(如奧沙利鉑)和調(diào)強(qiáng)放療(Intensity modulated radiation therapy,IMRT)治療來(lái)延長(zhǎng)患者的生存周期。然而晚期結(jié)腸癌患者的腫瘤細(xì)胞增殖較快,微小核糖核酸-21(MicroRNA,miR-21)在多種腫瘤中顯著表達(dá),在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中起著重要作用,由于常規(guī)治療方案不能有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,因此對(duì)于降低腫瘤高表達(dá)miR-21的療效欠佳[1]。
替吉奧是由替加氟、奧替拉鉀與吉美嘧啶制成的復(fù)方制劑,抑制miR-21的表達(dá),提高免疫功能,可用于治療胃癌、乳腺癌、肺癌等惡性腫瘤[2],但聯(lián)合奧沙利鉑與IMRT治療晚期結(jié)腸癌是否會(huì)增加放療與化療療效尚缺乏研究。本研究擬探討替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑同步IMRT對(duì)晚期結(jié)腸癌患者的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。
經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者簽訂知情同意書(shū)。選取我科2018年9月至2020年5月期間收治的91例晚期結(jié)腸癌患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=45)和觀察組(n=46)。
對(duì)照組中男25例,女20例,年齡52~65歲,平均年齡58.54±4.33歲;病程1~4 y,平均病程2.16±0.31 y;病理分期:Ⅲb期19例,Ⅳ期26例。觀察組男23例,女23例,年齡54-65歲,平均年齡59.42±4.32歲;病程1-4 y年,平均病程2.16±0.31 y;病理分期:Ⅲb期23例,Ⅳ期23例。上述資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。
納入標(biāo)準(zhǔn):符合結(jié)腸癌的診斷[3],病理分期在Ⅲb~Ⅳ期;功能狀態(tài)評(píng)分≥70分;依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn):其他原發(fā)性腫瘤;貧血;藥物不耐受。
對(duì)照組患者采用奧沙利鉑(奧賽康藥業(yè),50 mg/瓶,H20064296)同步IMRT化療,具體如下:奧沙利鉑130 mg·m-2加入5%葡葡萄糖溶液250-500 mL中,靜脈輸注2-6 h,3 w給藥一次。IMRT5野共面照射,主野方向0°、72°、144°、216°和288°。
觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合替吉奧(齊魯制藥,H20140138)治療,根據(jù)體表面積給藥:<1.25 m2的首次劑量40 mg,1.25-1.5 m2的每次50 mg,>1.5 m2每次60 mg。每日早晚餐后口服,連續(xù)給藥28 d,休息14 d為一個(gè)治療周期。
兩組患者均治療4個(gè)周期,觀察至治療后4 w判斷臨床療效[3]:完全緩解(Complete Response,CR):腫瘤病灶完全消失,且持續(xù)時(shí)間>4 w;部分緩解(Partial Response,PR):病灶相較于治療前縮小>50%以上,且持續(xù)時(shí)間>4 w;穩(wěn)定(Stable Disease,SD):病灶相較于治療前縮小<50%,且持續(xù)時(shí)間>4 w;疾病進(jìn)展(Progression Disease, PD):治療后的病灶面積較治療前增加。臨床緩解率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。
分別于治療前以及治療后4 w采集患者靜脈血3 mL,以3500 r·min-1離心10 min后取血清,采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerase chain reaction, PCR)測(cè)定miR-21水平;應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-2(Interleukin-2,IL-2)、血清腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)及血清干擾素-γ(Interferon-γ,INF-γ)水平。
通過(guò)SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示,采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用百分率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
觀察組CR、PR、SD、PD分別為15(32.61%)、14(30.43%)、8(17.39%)、9(19.57%);對(duì)照組CR、PR、SD、PD分別為9(20.00%)、11(24.44%)、11(24.44%)、14(31.11%)。
觀察組的臨床緩解率63.04%(29/46)明顯高于對(duì)照組的44.44%(20/45)(χ2=4.137,P=0.042)。
與治療前相比,治療后所有患者血清免疫因子水平均較明顯升高(P<0.05),miR-21表達(dá)水平明顯降低(P<0.05);與對(duì)照組相比,治療后觀察組的免疫因子水平明顯升高,而miR-21表達(dá)水平明顯降低(P<0.05),見(jiàn)表1。
表1 患者血清免疫因子與miR-21表達(dá)水平(±SD)
表1 患者血清免疫因子與miR-21表達(dá)水平(±SD)
注:與治療前相比,*P<0.05;與對(duì)照組相比,#P<0.05。
組別 例 IL-2(U·mL-1) TNF-α(U·mL-1) INF-γ(U·mL-1) miR-21 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對(duì)照組 45 52.15±4.33 65.28±5.37* 44.52±6.37 57.35±6.65* 16.05±3.57 19.62±4.01* 10.64±2.02 5.91±1.38* 觀察組 46 51.78±4.45 71.44±6.25*# 45.28±6.45 69.34±7.21*# 16.38±3.49 25.37±4.32*# 11.25±2.24 4.85±1.23*#
晚期結(jié)腸癌常應(yīng)用IMRT聯(lián)合奧沙利鉑化療治療,但晚期結(jié)腸癌患者的miR-21呈高表達(dá),常規(guī)治療抑制腫瘤細(xì)胞的效果并不理想[4]。替吉奧由替加氟、奧替拉鉀、吉美嘧啶組成,替加氟在體內(nèi)代謝為5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)發(fā)揮抗腫瘤作用,其聯(lián)合奧沙利鉑同步IMRT治療晚期結(jié)腸癌患者,可能會(huì)提高臨床療效。
免疫功能主要由的IL-2、TNF-α、INF-γ調(diào)節(jié),而原癌基因miR-21通過(guò)下調(diào)程序性細(xì)胞死亡因子4的表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移,抑制患者的免疫功能,表現(xiàn)為IL-2、TNF-α、INFγ水平下降,血清miR-21水平與免疫因子水平呈負(fù)相關(guān)[5]。
本研究中,觀察組的臨床緩解率、IL-2、TNFα、INF-γ水平均高于對(duì)照組,miR-21水平均低于對(duì)照組,說(shuō)明替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑同步IMRT治療可降低晚期結(jié)腸癌患者的miR-21表達(dá),改善免疫功能,促進(jìn)患者緩解。因本研究聯(lián)合放療、化療多種方式進(jìn)行治療,其中IMRT產(chǎn)生的放射線可直接抑制結(jié)腸處病灶的癌細(xì)胞增殖?;煈?yīng)用的是奧沙利鉑與替吉奧兩種藥物,前者通過(guò)產(chǎn)生烷化物抑制癌細(xì)胞增殖。后者替吉奧中的替加氟在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU,5-FU在體內(nèi)變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸,進(jìn)而影響DNA的合成,起到抗腫瘤作用。
吉美嘧啶通過(guò)拮抗5-FU分解代謝酶,增高5-FU濃度,使得腫瘤內(nèi)5-FU磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在,延長(zhǎng)5-FU的抗腫瘤作用[5-6],
奧替拉西鉀可通過(guò)抑制腸黏膜細(xì)胞的乳酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性,阻滯氟尿嘧啶磷酸化的過(guò)程,緩解患者的消化道不良癥狀,提高患者治療依從性。多種治療聯(lián)合治療晚期結(jié)腸癌,可有效抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制,減少癌細(xì)胞增殖,進(jìn)而降低miR-21水平,并改善腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制,有利于患者免疫系統(tǒng)的重建,提高患者血清IL-2、TNF-α、INF-γ水平,促進(jìn)患者病情緩解。
綜上,替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑同步IMRT治療可降低晚期結(jié)腸癌患者的miR-21表達(dá),改善免疫功能,提高臨床療效。