張超 李冰 張磊

（1. 鄭州市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000；2. 鄭州市中原區(qū)疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃科，河南 鄭州 450000）

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種異常免疫所介導(dǎo)的炎癥性疾病，病變部位主要位于結(jié)腸的黏膜和黏膜下層，直腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸常受累，具有反復(fù)發(fā)作且病程長等特點，以里急后重、腹痛等癥狀為主要表現(xiàn)。該疾病具體發(fā)病機制尚未完全明確，一般認(rèn)為與遺傳、免疫、環(huán)境及感染等因素有關(guān)。UC患者多存在機械性屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障等腸黏膜屏障損傷，其臨床癥狀的出現(xiàn)可能與上述屏障受損使抗原進(jìn)入機體、免疫過度加強有關(guān)。若不及時治療，UC易導(dǎo)致出血、腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者生命安全[1]。減少炎癥負(fù)擔(dān)、控制病情進(jìn)一步發(fā)展是治療UC的關(guān)鍵。美沙拉嗪是治療UC的首選藥物，口服美沙拉嗪可通過抑制前列腺素、白三烯等多種炎癥因子活性而防止炎癥遞質(zhì)所致白細(xì)胞級聯(lián)放大效應(yīng)，從而控制腸黏膜炎癥等[2]。但藥物口服后會因首過效應(yīng)降低藥物濃度，無法有效調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，故而在一定程度上會對治療效果造成影響。在一項動物試驗中，美沙拉嗪栓劑灌腸亦可有效減輕UC小鼠結(jié)腸組織的炎性因子水平，保護(hù)腸黏膜，緩解UC，這可能與美沙拉嗪灌腸能直接進(jìn)達(dá)病變位置，最大限度發(fā)揮藥效有關(guān)[3]?；诖?，本研究將探討美沙拉嗪灌腸聯(lián)合口服治療UC的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月至2020年6月我科收治的100例UC患者作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，各50例。本研究經(jīng)鄭州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：20170613）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《潰瘍性結(jié)腸炎的治療:基于歐洲共識和中國共識》中關(guān)于UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)結(jié)腸鏡檢查確診；無全身感染；近期無急性創(chuàng)傷史；患者同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的結(jié)腸炎反應(yīng)者；爆發(fā)型結(jié)腸炎患者；對本研究藥物過敏者；既往合并腸道手術(shù)史者；合并重癥潰瘍伴腸穿孔、出血者。對照組患者男30例，女20例；年齡25～60歲，平均年齡39.52±5.86歲；病程1～4年，平均病程2.63±0.65年；病變部位：乙狀結(jié)腸26例，直腸17例，其他7例。觀察組男32例，女18例；年齡24～59歲，平均年齡39.55±6.01歲；病程1～5年，平均病程2.71±0.62年；病變部位：乙狀結(jié)腸28例，直腸16例，其他6例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者入院后均予以調(diào)節(jié)酸堿平衡、水電解質(zhì)等基礎(chǔ)治療。

對照組口服1.0g?次-1美沙拉嗪片（規(guī)格：0.25g*24 s；葵花藥業(yè)；國藥準(zhǔn)字：H19980148），Tid，連續(xù)服用4 w。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用4 g美沙拉嗪灌腸液（規(guī)格：60 g:4 g；Dr. Falk Pharma GmbH；批準(zhǔn)文號：H20150127）灌腸，于睡前將灌腸管插入離肛門10～15 cm處進(jìn)行保留灌腸一次，藥物注入后抬高臀部1 h，Qd，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效[5]

治療4周后，腸黏膜愈合良好且臨床癥狀消失為顯效；臨床癥狀明顯緩解且腸黏膜存在輕度炎癥為有效，臨床癥狀無好轉(zhuǎn)且黏膜潰瘍?yōu)闊o效?？傆行?（顯效+有效）/患者例數(shù)×100%。

1.3.2 腸道黏膜Baron腸鏡積分和結(jié)腸組織病理評分

治療前后進(jìn)行腸鏡檢查，評價Baron腸鏡積分（總分3分，分越低，腸黏膜功能恢復(fù)越好）；結(jié)腸組織病理評分從腹瀉頻率、直腸出血、黏膜表現(xiàn)評價（總分9分，分越低，黏膜功能恢復(fù)越好）。

1.3.3 氧化應(yīng)激

治療前后抽取靜脈空腹血5 mL，3000 rpm離心10 min，分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附法測定丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平。

1.3.4 炎癥因子

治療前后抽取靜脈空腹血5 mL，3000 rpm離心10 min，分離血清，以酶聯(lián)免疫法對腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）及白細(xì)胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）水平測量。

1.3.5 不良反應(yīng)

記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括：惡心、乏力、腹脹。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)使用SPSS22.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對比

觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效對比（例數(shù)（%），n=50）

2.2 腸道黏膜對比

觀察組治療后Baron腸鏡積分、結(jié)腸組織病理評分較對照組低（P<0.05），見表2。

表2 兩組治療前后腸道黏膜功能對比（±SD，n=50）

表2 兩組治療前后腸道黏膜功能對比（±SD，n=50）

注：與對照組相比，*P<0.05；與治療前相比，#P<0.05。

組別 Baron腸鏡積分（分） 結(jié)腸組織病理評分（分） 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 2.63±0.26 1.22±0.21# 6.89±1.03 2.69±0.74# 觀察組 2.64±0.27 0.89±0.19*# 6.88±1.05 1.94±0.61*#

2.3 氧化應(yīng)激對比

治療后，觀察組SOD水平較對照組高，MDA水平對照組低（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激對比（±SD，n=50)

表3 兩組治療前后氧化應(yīng)激對比（±SD，n=50)

注：與對照組相比，*P<0.05；與治療前相比，#P<0.05。

組別 SOD（U?mL-1） MDA（μmol?mL-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 75.52±8.12 96.55±9.14# 9.85±0.51 46.51±0.96*# 觀察組 75.49±8.13 110.15±10.16*# 9.91±0.52 5.02±0.7*#

2.4 炎癥水平對比

觀察組治療后TNF-α、IL-8水平較對照組降 低，IL-10水平較對照組升高（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥水平對比（±SD，n=50）

表4 兩組治療前后炎癥水平對比（±SD，n=50）

注：與對照組相比，*P<0.05；與治療前相比，#P<0.05。

組別 TNF-α（ng?mL-1） IL-8（μg?L-1） IL-10（μg?L-1） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對照組 43.89±4.01 23.82±2.84# 52.23±5.21 27.24±2.55# 22.10±3.21 36.41±5.38# 觀察組 43.98±4.06 19.63±2.54*# 52.26±5.26 23.53±2.23*# 22.12±3.22 55.58±5.41*#

2.5 不良反應(yīng)對比

治療期間，觀察組惡心、乏力、腹脹各2例，發(fā)生率為6/50（12.00%）較對照組惡心、乏力各2例，腹脹1例，發(fā)生率為5/50（10.00%）低（χ2=0.102，P=0.749）。

3 討論

美沙拉嗪片作為治療UC的主要藥物，理論上將在口服后于回腸末端和結(jié)腸部位被分解為5-氨基水楊酸，并被腸道有效吸收。但長期臨床實踐發(fā)現(xiàn)，受病灶具體位置、個體差異的影響，該藥物在僅口服的情況下不能完全被腸道吸收，使治療效果受到影響[6]。灌腸方法是直接將藥物作用于患腸，能直接作用于病灶局部，提高局部給藥濃度，利于發(fā)揮藥效，故本文研究了美沙拉嗪灌腸聯(lián)合口服的方法對UC患者的治療效果。

本研究中，觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），不良反應(yīng)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明美沙拉嗪灌腸聯(lián)合口服可提高療效且不會增加不良反應(yīng)。這與黃河等人研究相符[7]。美沙拉嗪口服給藥后可在腸道中崩解，作用于炎癥黏膜，以控制腸壁炎癥。在此基礎(chǔ)上通過灌腸治療能直接作用于病變部位，提高局部病灶給藥濃度，充分發(fā)揮藥效，美沙拉嗪灌腸聯(lián)合口服可產(chǎn)生協(xié)同作用，以抑制UC進(jìn)展，提高治療效果。另外，美沙拉嗪分解后不產(chǎn)生磺胺吡啶，灌腸液能夠避免藥物到達(dá)胃部后發(fā)生胃排空的情況，故不會增加不良反應(yīng)。

UC患者的腸道多處于菌群失調(diào)狀態(tài)，進(jìn)一步導(dǎo)致腸黏膜屏障功能降低，大量病菌經(jīng)腸黏膜入侵，引發(fā)機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，其中SOD、MDA是參與氧化應(yīng)激反應(yīng)中的重要因子，上述因子的異常狀態(tài)將降低機體清除氧自由基的能力，對周圍組織造成損傷，加重疾病進(jìn)展[8]。本研究中，治療后，觀察組SOD水平較對照組高，MDA較對照組低，Baron腸鏡積分、結(jié)腸組織病理評分較對照組低（P<0.05），提示美沙拉嗪灌腸聯(lián)合口服可調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，改善腸道黏膜功能。美沙拉嗪可通過抑制血小板活化因子，避免腸黏膜通透性增加，改善腸道黏膜功能[9]?？诜o藥后被回腸末端和結(jié)腸部位定位吸收，強化清除腸道自由基能力，進(jìn)而改善氧化應(yīng)激水平，調(diào)節(jié)腸道黏膜功能。聯(lián)合美沙拉嗪灌腸能通過直腸中靜脈、下靜脈再到髂內(nèi)靜脈，避免藥物在肝臟發(fā)生變化，直達(dá)病灶，發(fā)揮藥物最佳療效，清除自由基，調(diào)節(jié)氧化還原平衡狀態(tài)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，改善腸道黏膜功能。

本研究中，觀察組治療后TNF-α、IL-8較對照組降低，IL-10較對照組升高（P<0.05），說明美沙拉嗪灌腸聯(lián)合口服可降低炎性反應(yīng)。因美沙拉嗪可通過抑制炎癥反應(yīng)中的前列腺素等炎癥遞質(zhì)、緩解腸道黏膜炎癥[10]。灌腸聯(lián)合口服既能被時藥物被回腸末端以及結(jié)腸部位分解吸收，又能直達(dá)病變位置，提高覆蓋病灶處藥物濃度，確保藥效發(fā)揮最佳，以抑制過氧化物酶活性，減少腸壁炎癥因子含量，下調(diào)炎癥水平。

綜上所述，美沙拉嗪灌腸聯(lián)合口服可通過調(diào)節(jié)UC患者的氧化應(yīng)激，改善炎癥水平和腸黏膜功能，提高療效且不會增加不良反應(yīng)。因腸道菌群也參與UC發(fā)生，而本研究并未對其觀察且樣本量相對較少，故本研究存在一定的局限性，有待進(jìn)一步研究。